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胰腺癌治疗需求未满足，研究人员聚焦脂质筏中 hERG1/β1整合素复合物展开研究。发现该复合物可调节相关信号通路影响癌细胞行为，他汀类药物与 scDb-hERG1-β1联合治疗能抑制肿瘤生长，为胰腺癌治疗提供新策略。
在癌症的神秘世界里，细胞膜上的大分子复合物就像一个个神秘的 “信号指挥中心”，掌控着癌细胞的各种行为，对癌症的发展起着关键作用。其中，胰腺癌作为一种恶性程度极高的癌症，一直是医学领域的难题，现有治疗手段效果有限，患者的生存状况不容乐观。因此，探寻新的治疗策略迫在眉睫。
来自意大利多所大学（包括佛罗伦萨大学、“Sapienza” 大学、锡耶纳大学、米兰比可卡大学 ）的研究人员敏锐地捕捉到脂质筏（LRs）中 hERG1/β1整合素复合物这一关键靶点，展开了深入研究。他们发现，这个神秘的复合物在胰腺癌的发展过程中扮演着极为重要的角色，它能招募特定的蛋白，激活一系列信号通路，从而影响癌细胞的增殖、迁移等行为。更令人惊喜的是，研究人员找到了抑制该复合物及其下游信号通路的方法，即通过破坏脂质筏、抑制胆固醇合成或使用特异性抗体。经过一系列实验验证，他们发现他汀类药物与 scDb-hERG1-β1联合治疗，不仅能显著抑制胰腺癌细胞的生长和迁移，还能提高肿瘤对化疗药物的敏感性，延长小鼠的生存期。这一研究成果为胰腺癌的治疗带来了新的希望，发表在《Cell Death Discovery》杂志上。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，利用蔗糖密度梯度离心法分离脂质筏组分，结合免疫印迹分析检测相关蛋白的分布；通过蛋白质免疫共沉淀技术确定蛋白间的相互作用；运用免疫荧光技术观察蛋白的定位和共定位情况。在动物实验方面，构建了原位胰腺癌小鼠模型，借助超声成像和光声成像技术监测肿瘤的生长和变化 。
研究结果具体如下：
- hERG1/β1整合素复合物在脂质筏中的定位：研究人员首先分析了 hERG1 和 β1整合素在胰腺癌细胞系和原发性样本中的分布情况。通过蔗糖梯度离心和免疫印迹实验，发现 hERG1 和 β1整合素在 Triton X-100 不溶性组分（对应脂质筏组分）中存在，且 hERG1 与脂质筏中的 GM1 神经节苷脂直接结合。进一步研究证实，在整合素刺激后，hERG1/β1整合素复合物优先定位于脂质筏，并且在人原发性胰腺癌样本中也观察到该复合物与脂质筏标记物 caveolin-1 的共定位。
- hERG1/β1整合素复合物对信号通路的调控：为探究该复合物对下游信号通路的影响，研究人员用甲基 -β- 环糊精（MβCD）处理细胞，破坏脂质筏结构。结果发现，MβCD 处理减少了 hERG1 向质膜的转运，降低了 hERG1/β1整合素复合物的形成，抑制了以 Akt 为中心的信号通路，影响了细胞的增殖和迁移相关的信号分子。同时，使用特异性抗体 scDb-hERG1-β1也能产生类似的效果，且二者联合处理效果更显著。
- 他汀类药物对胰腺癌细胞的作用：考虑到降低细胞内胆固醇含量可能产生类似 MβCD 的效果，研究人员研究了他汀类药物的作用。以辛伐他汀（SIM）为例，它能降低细胞内胆固醇含量，减少 caveolin-1 的表达，抑制 hERG1/β1整合素复合物的形成及其下游信号通路，进而抑制胰腺癌细胞的增殖、迁移，且与 scDb-hERG1-β1联合使用时效果更强。不同他汀类药物（如氟伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀）均有类似作用，且联合 scDb-hERG1-β1能显著降低细胞活力，抑制细胞迁移。
- hERG1/β1整合素复合物表达对治疗效果的影响：研究人员发现，hERG1/β1整合素复合物的表达水平与他汀类药物的抗癌活性密切相关。在 hERG1 沉默的细胞中，他汀类药物的 IC50值显著升高，联合 scDb-hERG1-β1治疗的效果也明显减弱。此外，他汀类药物与 scDb-hERG1-β1联合使用能提高胰腺癌细胞对化疗药物吉西他滨和奥沙利铂的敏感性，但在 hERG1 沉默的细胞中，这种协同作用减弱。
- 联合治疗在体内的效果：研究人员构建了原位胰腺癌小鼠模型，评估他汀类药物与 scDb-hERG1-β1联合治疗的体内效果。结果显示，高剂量的 SIM（80mg/kg）与 scDb-hERG1-β1联合治疗显著减小了肿瘤体积，降低了肿瘤内的微血管密度，减少了 ki67 阳性细胞的比例，延长了小鼠的生存期。
研究结论表明，脂质筏中的 hERG1/β1整合素复合物是胰腺癌治疗的一个极具潜力的靶点。他汀类药物与 scDb-hERG1-β1联合治疗能够有效抑制胰腺癌细胞的生长和迁移，提高肿瘤对化疗药物的敏感性，为胰腺癌患者带来了新的治疗希望。这一研究不仅加深了人们对胰腺癌发病机制的理解，还为开发新型抗癌药物和治疗策略提供了重要的理论依据和实践指导，有望推动胰腺癌治疗领域的重大突破。
