酰胺键的C-O与C-N选择性断裂：炔基化双官能团化反应的发散性策略

本研究针对酰胺键传统转化模式单一的问题，开发了通过调控N-取代基实现C-O/C-N选择性断裂的炔基化双官能团化新策略。研究人员利用有机金属亲核试剂与末端炔烃的协同作用，在单一反应中实现了酰胺键的定向裂解，高效构建了具有药物活性的炔丙胺和炔丙醇骨架。该工作通过DFT计算阐明了选择性机制，为酰胺键转化提供了全新范式，在药物分子后期修饰中展现出广阔应用前景。

　　

酰胺键作为蛋白质和合成塑料的关键结构单元，在药物分子中占比超过50%，但其强共振效应导致传统转化面临重大挑战。现有方法通常只能引入相同官能团，且需预活化步骤，严重限制了合成效率。如何实现酰胺键的选择性断裂并引入不同官能团，成为有机合成领域的"圣杯"难题。

湖南大学的研究团队在《Nature Communications》发表突破性成果，通过巧妙设计反应体系，利用有机金属试剂与末端炔烃的协同作用，实现了酰胺键的定向裂解。该研究首次在单一转化中完成炔基化双官能团化，通过调控N-取代基选择性触发C-O或C-N断裂，分别构建了68种炔丙胺和61种炔丙醇衍生物，包括7种生物活性分子的后期修饰。

研究采用三组分"一锅法"反应体系，关键步骤包括：1）末端炔烃原位生成炔基金属物种；2）有机金属试剂对酰胺羰基的亲核加成形成四配位中间体；3）通过DFT计算阐明了N-取代基对C-O/C-N选择性断裂的能量影响机制。

【结果部分】

优化反应条件：以N,N-二乙基甲酰胺为模型底物，在1,4-二氧六环中120°C反应4小时，炔丙胺产率达96%。

底物适用范围：

• 炔烃范围：芳基/杂环/脂肪族炔烃均适用，含敏感基团（F、CN、CF₃）也能兼容

• 格氏试剂范围：环己基/芳基镁溴化物均可高效转化

• 甲酰胺范围：N,N-二烷基/N-芳基甲酰胺均表现良好，含哌啶等药物优势骨架

生物活性分子修饰：成功对度洛西汀、氟西汀等7种药物分子进行后期修饰，产率最高达91%。

机理研究：

• 控制实验证实炔基金属物种为活性中间体

• DFT计算显示N-Ph取代使C-N断裂能垒降低19.2 kcal/mol

• 发现p-π共轭和C-H··π相互作用是选择性关键

这项研究突破了酰胺键转化的传统范式，首次实现通过单一反应引入两个不同官能团。其重要意义在于：1）建立了C-O/C-N选择性断裂的精准控制策略；2）开发了无需预活化的"一锅法"反应体系；3）为药物分子修饰提供了高效工具。该工作被审稿人评价为"酰胺化学的重大进展"，其发散性合成策略有望推动有机合成方法学的发展。