肿瘤微环境激活型核糖核酸酶靶向嵌合体（TaRiboTACs）实现精准癌症治疗

为解决传统核糖核酸酶靶向嵌合体（RiboTACs）在癌症治疗中存在的脱靶降解和系统毒性问题，苏州大学的研究团队设计了一种肿瘤微环境（TME）激活型RiboTAC（TaRiboTAC）。该技术通过pH/H2O2双重响应机制选择性降解致癌pre-miR-21，显著增强肺癌细胞放疗敏感性，并在小鼠模型中实现74.3%的肿瘤抑制率。这一研究为RNA精准治疗提供了新策略，发表于《Nature Communications》。

　　

在癌症治疗领域，RNA干扰（RNAi）技术因其特异性基因沉默能力备受关注，但传统方法如小干扰RNA（siRNA）存在递送效率低、易降解等问题。核糖核酸酶靶向嵌合体（RiboTACs）通过招募RNase L降解靶RNA，突破了“不可成药”RNA的局限，但其系统性激活可能导致脱靶毒性。肿瘤微环境（TME）的弱酸性和高活性氧（ROS）特性为精准激活治疗分子提供了天然条件。

苏州大学的研究团队在《Nature Communications》发表研究，设计了一种肿瘤微环境激活型RiboTAC（TaRiboTAC）。该分子由pre-miR-21结合模块、苯硼酸（PBA）笼蔽的RNase L招募模块、靶向肽cRGD和近红外染料IR780组成。通过酸性pH暴露功能模块、H₂O₂触发去笼蔽的双重调控，实现了肿瘤特异性RNA降解。关键技术包括：1）pH响应纳米颗粒组装与解离表征；2）H₂O₂依赖的RNase L寡聚化实验；3）pre-miR-21降解的凝胶电泳分析；4）A549肺癌细胞和小鼠模型的放疗联合治疗评估。

pH/H₂O₂双响应降解剂的设计与表征
研究显示，RIBOTAC21-BA在pH 7.4时形成约98.7 nm的纳米颗粒，荧光自淬灭；在pH 5.5时解离为22 nm单体，荧光恢复。理论计算证实质子化使pre-miR-21结合模块外露，分子层间距从3.65 ?增至5.1 ?。

肿瘤靶向性与微环境激活
在A549肺癌细胞中，酸性培养基（pH 5.5）使RIBOTAC21-BA荧光强度提升3.4倍，而正常细胞（BEAS-2B）无显著变化。小鼠体内实验显示肿瘤区域荧光信号较肌肉组织高6倍，证实靶向性。

pre-miR-21降解与放疗增敏
H₂O₂处理20分钟后，PBA完全去除，RNase L寡聚化效率提升3.9倍。酸性条件下（pH 5.5），pre-miR-21降解量增加2.4倍。在A549细胞中，50 nM RIBOTAC21-BA使miR-21-5p表达下降42%，抑癌蛋白PDCD4上调，联合放疗的细胞存活率降低至37%（SER=1.30）。

体内抗肿瘤效果
小鼠实验显示，RIBOTAC21-BA联合4 Gy放疗使肿瘤体积抑制率达74.3%，且无体重减轻或器官损伤。免疫组化显示治疗组Ki67（增殖标记）表达最低，TUNEL（凋亡标记）信号最强。

该研究通过TME响应性设计解决了RiboTACs的脱靶难题，首次实现时空可控的RNA降解。其意义在于：1）为miR-21高表达肿瘤提供精准治疗工具；2）通过放疗增敏克服肿瘤耐药性；3）为其他疾病的可控RNA干预提供范式。未来或可拓展至其他致癌RNA靶点及联合治疗策略。