近期,来自剑桥大学分子免疫学部等多个单位的研究人员在《Nature Immunology》杂志上发表了题为 “Temporal profiling of human lymphoid tissues reveals coordinated defense against viral challenge” 的论文。该研究意义重大,为深入理解人类鼻腔适应性免疫应答在病毒挑战下的产生与维持机制提供了独特视角,也为研究淋巴组织在疾病和治疗干预后的变化奠定了基础。
一、研究背景
适应性免疫在淋巴器官中产生,但人体淋巴组织在感染期间的自我防御机制尚不明确。鼻上皮是病毒进入的主要部位,腺样体鼻相关淋巴组织(NALT)可产生早期适应性免疫反应。以往对人类淋巴组织感染的研究受限,部分原因是人体采样困难。虽然动物模型对淋巴组织防御机制的研究有一定进展,如小鼠的亚包膜窦巨噬细胞在淋巴结防御中起重要作用,但这些结果不能直接类推到人类。此外,新冠病毒(SARS-CoV-2)虽已被广泛研究,但多采用外周血或上皮采样,无法捕获淋巴滤泡成分,如生发中心 B 细胞。因此,探究人类 NALT 在病毒感染时的免疫应答机制迫在眉睫。
研究人员对 T 细胞、自然杀伤(NK)细胞和固有样淋巴细胞进行分析,鉴定出 19 种细胞类型。发现 CD4 T 细胞在鼻腔样本中富集,组织驻留记忆()CD8 T 细胞、 细胞和 ILCs 几乎仅在 NALT 样本中存在。在 COVID-19 患者中,NALT CD8 T 细胞数量增加,尤其是幼稚、中央记忆和 细胞。 细胞在康复期表现出克隆扩增和持续的细胞毒性活性,且转录上的耗竭迹象较少。单细胞 T 细胞受体(TCR)分析显示,康复期鼻腔 CD8 细胞的多样性最低,表明其发生了克隆扩增。此外,通过与数据库匹配,发现康复期 NALT CD8 细胞中病毒特异性 CD8 T 细胞增加。
(四)SARS-CoV-2 感染中的抗病毒 GC 反应
在 B 细胞区室中,研究人员鉴定出多种 B 细胞亚群,包括幼稚 B 细胞、记忆 B 细胞、浆细胞等。鼻腔 B 细胞区室在急性和康复期 COVID-19 患者中均扩张,康复期 GC 群体显著增加。共聚焦成像显示,浆细胞在康复期沿上皮下分布,且 NALT 上皮细胞中多聚免疫球蛋白受体(PIGR)表达增加,有助于 IgA 转运。GC B 细胞在急性 COVID-19 患者中表达多种 I 型干扰素依赖性抗病毒基因,BCR 分析显示康复期 GC B 细胞的 V (D) J 重排和选择增加。通过与参考数据库匹配,发现康复期 GC B 细胞中 SARS-CoV-2 特异性 BCR 序列增加,表明 NALT 可产生早期局部抗病毒抗体。此外,研究人员还发现 I 型干扰素可能抑制 GC 反应的进展,影响 GC B 细胞的命运决定。