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为探究人巨细胞病毒（HCMV）编码的病毒 Fcγ 受体（vFcγRs）在感染和发病机制中的作用，研究人员以恒河猴为动物模型开展相关研究。结果发现恒河猴巨细胞病毒（RhCMV）的 vFcγRs 可延长病毒在宿主体内的裂解复制，该研究为改进 CMV 疫苗和免疫治疗提供了新方向。
巨细胞病毒（CMVs）是一类广泛存在且具有严格物种特异性的 β 疱疹病毒，可感染多种啮齿动物和灵长类动物。在免疫功能正常的宿主中，初次感染 CMV 通常无症状，但会导致病毒终身潜伏和周期性激活。而在免疫功能低下的人群，如移植受者中，人巨细胞病毒（HCMV）感染可能引发严重疾病甚至死亡；先天性 HCMV（cCMV）感染还会导致新生儿出生缺陷，如感音神经性听力损失和神经功能障碍。因此，自 2000 年起，为易感人群开发预防性 HCMV 疫苗就被美国医学科学院列为 “一级优先事项” ，然而至今尚无有效的 HCMV 疫苗获批上市。
由于 HCMV 的有效感染局限于人类，此前研究人员建立了恒河猴 cCMV 感染模型，用于探索治疗方法和疫苗研发。已有研究表明，非中和性 IgG 通过 IgG-Fcγ 介导的抗病毒机制，如抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）和抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC），与降低先天性感染风险相关 。而多种疱疹病毒基因组编码病毒 IgG Fc 结合糖蛋白（vFcγRs），HCMV 基因组就编码四种 vFcγRs，但其在感染和发病机制中的作用尚不明确。为深入了解这一问题，来自美国威尔康奈尔医学院、德国弗莱堡大学、美国俄勒冈健康与科学大学等多个研究机构的研究人员展开了研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员主要运用了基因编辑技术、细胞实验技术、动物实验技术等。在基因编辑方面，构建重组病毒时对 RhCMV 的相关基因进行删除或修饰；细胞实验包括细胞培养、免疫沉淀、蛋白检测等；动物实验则利用恒河猴模型，对感染不同病毒的恒河猴进行观察和检测，样本队列来源于多个灵长类动物研究中心的恒河猴。
研究结果
- Rh152/151 编码的蛋白可阻断宿主 FcγR 功能：研究人员通过序列比对发现，RhCMV 的开放阅读框（ORF）Rh152/151 是 HCMV 的 vFcγR UL119/118（gp68）的直系同源物。实验表明，不同形式的 Rh152/151 均能结合 IgG，且截断或 CD4 尾版本的 Rh152/151 对人 CD16（CD16A 或 FcγRIIIA F176V）激活的拮抗作用更强，还能直接干扰恒河猴 CD16 与免疫复合物的结合，说明 Rh152/151 是 HCMV UL119/118 的序列和功能同源物。
- Rh173 编码的蛋白可拮抗宿主 FcγR 激活：HCMV 中四个 vFcγRs 有三个属于 RL11 基因家族，研究人员对 RhCMV 基因组中 RL11 家族成员进行筛选，发现 Rh173 能显著结合 IgG。尽管 Rh173 在不同 RhCMV 分离株中存在序列多样性，但各序列变体对 CD16 激活的拮抗作用相似，表明其功能保守。
- RhCMV vFcγRs 的表达、定位和整合情况：构建缺失三个 vFcγRs 的重组 FL-RhCMV，研究发现 vFcγRs 的缺失不影响病毒在体外的复制和感染上皮细胞的能力。vFcγRs 在感染过程中呈早期 - 晚期（E-L）表达动力学，定位于亚细胞囊泡结构，并在病毒装配过程中整合到新形成的病毒粒子中。
- RhCMV vFcγRs 在体外拮抗宿主 FcγR 激活：通过实验对比，发现所鉴定的 RhCMV vFcγRs 与 HCMV vFcγRs 功能相似，均能有效拮抗宿主 FcγR 激活。在感染实验中，缺失三个 vFcγRs 的 RhCMV 重组体感染后，宿主 FcγRs 的刺激增加，表明 vFcγRs 可拮抗所有介导 ADCP 或 ADCC 的宿主 FcγRs。
- vFcγRs 缺失影响病毒在体内的清除：感染实验表明，缺失三个 vFcγRs 的 FL-RhCMV 在恒河猴体内的血浆 DNA 血症持续时间显著缩短，病毒清除与体液免疫反应峰值相关。CD4+ T 细胞耗竭后，这种差异消失，说明 vFcγRs 在对抗抗体反应中起作用。此外，缺失 vFcγRs 不影响病毒的再感染能力。
研究结论与讨论
研究人员鉴定并表征了 RhCMV 编码的全套 vFcγRs，发现它们通过结合宿主 IgG 干扰宿主 FcγR 激活，从而逃避抗体介导的免疫反应，延长病毒在初次感染期间的裂解复制。虽然 vFcγRs 对病毒在体外的复制、感染和释放似乎并不重要，但在体内对病毒逃避抗体清除至关重要。
这项研究具有重要意义。从治疗角度看，靶向 vFcγRs，如通过阻断其 Fcγ 结合活性的抗体，可能增强抗病毒抗体控制病毒复制的能力，改善免疫功能低下个体的治疗效果，甚至可能阻断病毒向胎儿的传播或减轻胎儿疾病。从疫苗研发角度，将 vFcγRs 作为抗原纳入 HCMV 疫苗候选物，有望产生阻断 vFcγR 对保护性体液免疫抑制的抗体反应，为 HCMV 疫苗的开发提供了新的思路和方向。
