金属暴露对体外受精治疗过程中中间阶段及妊娠结果的不同影响：一项前瞻性队列研究

《Environmental Research》：The couples' distinct effects of metals exposure on intermediate and pregnancy outcomes of in vitro fertilization treatment: A prospective cohort study

夫妇共暴露于多种金属对体外受精的影响：卵泡液与精浆中金属微环境影响妊娠结局及性别差异

　　
近年来，环境污染物对生殖健康的潜在影响受到广泛关注。本研究聚焦于14种金属元素（包括7种有毒微量元素和7种必需微量元素）在卵泡液（FF）和精液（SP）中的分布特征及其对辅助生殖技术（ART）的复杂影响机制。通过纳入665对参与试管婴儿治疗的夫妇样本，研究首次采用双生物标志物联合分析的方法，系统考察了金属元素在生殖细胞微环境中的单独作用及其协同效应。

研究显示，必需微量元素与有毒金属在生殖系统中的作用呈现显著性别差异。女性卵泡液中铜（Cu）和钼（Mo）浓度的剂量效应关系与临床妊娠结局存在显著关联，其中铜浓度每增加一个百分位数，临床妊娠概率提升约8.3%（p=0.019），钼浓度提升则对应约5.2%的概率增幅（p=0.043）。值得注意的是，硒（Se）在FF和SP中的效应呈现双向调节机制：卵泡液中硒浓度与胚胎发育质量呈正相关（p=0.015），而精液中的硒水平过高反而抑制受精率（p=0.028）。这种性别特异性现象提示，生殖细胞微环境中必需金属的代谢状态可能通过表观遗传调控机制影响胚胎发育进程。

在毒性元素评估方面，铅（Pb）和钡（Ba）在卵泡液中的累积浓度与妊娠失败风险存在剂量-反应关系（p=0.011和0.025）。特别值得关注的是，钒（V）在精液中的异常升高（超过300μg/L阈值）可使临床妊娠概率降低至对照组的62%（p=0.020）。研究创新性地引入混合暴露评估模型，发现尽管单独暴露的金属元素与生殖结局存在统计学关联，但混合暴露后各金属的协同毒性效应未达到显著水平（p>0.05）。这可能与不同金属在生物体内的竞争代谢机制有关，例如铁（Fe）与铅的协同毒性已被证实可产生相加效应（Slota et al., 2021）。

在生殖细胞微环境的具体作用机制方面，研究揭示了金属元素的多维度影响路径。必需金属铜和锰在卵泡液中的浓度与胚胎分裂率呈正相关（r=0.34，p=0.008），其机制可能与铜离子作为超氧化物歧化酶的辅因子有关。而钼的高浓度环境可能通过激活黄嘌呤氧化酶促进活性氧簇（ROS）的生成，但研究显示其促进妊娠的效应可能抵消了氧化应激的负面影响。硒元素的差异化效应提示其可能通过两种途径发挥作用：在卵泡液中的硒蛋白合成促进胚胎抗应激能力，而在精液中的高浓度可能干扰精子线粒体膜电位稳定性。

研究方法创新性地采用限制性立方样条（RCS）和贝叶斯核机器回归（BKMR）结合的混合建模策略。通过建立性别特异性效应模型，发现男性精液中的钒浓度每升高10μg/L，受精率下降4.2%（95%CI: 1.8%-6.5%），而女性卵泡液中钡浓度超过50μg/L时，囊胚形成率下降至基准值的68%。这种性别差异可能与金属在生殖细胞中的分布特异性有关，例如铅更易富集于卵泡液中的卵泡细胞膜，而钒在精子线粒体中的渗透性更强。

研究首次证实了必需金属与有毒金属的协同作用机制。在卵泡液中，铜与钼的浓度比超过1:3时，胚胎发育异常风险增加2.3倍（OR=2.31，p=0.004）。这种金属组合效应可能源于铜离子在钼代谢通路中的竞争性抑制。而在精液样本中，发现铁与铅的浓度比（Fe/Pb）与精子DNA碎片指数（DFI）呈显著负相关（r=-0.41，p=0.002），提示铁可能通过螯合作用缓解铅的毒性。

研究对临床实践具有重要指导意义。针对卵泡液监测，建议将铜浓度控制在≤50μg/L，钼浓度控制在≤30μg/L，同时监测硒的浓度梯度（FF中Se>200μg/L可能有益，SP中Se>150μg/L则需警惕）。在男性精液评估方面，钒浓度应维持在<50μg/L，铅浓度需低于10μg/L。研究团队已开发出基于这些阈值的IVF预评估模型，临床验证显示可将胚胎移植失败率降低至12.7%（基准值为18.4%）。

未来研究方向应重点关注金属暴露的时空异质性。建议建立动态监测模型，结合月经周期不同阶段的卵泡液金属浓度变化，以及男性精子生成周期（以14天为周期）的金属波动规律。此外，研究尚未涵盖金属-金属相互作用网络，后续可引入复杂系统理论，构建包含金属稳态调节因子的多维度评价体系。

该研究为环境健康与生殖医学的交叉领域提供了重要理论支撑，其揭示的必需金属与有毒金属的剂量-效应关系非线性特征，突破了传统重金属毒性评价的单维度模式。研究数据已纳入国家生态环境部生殖健康监测平台，未来将扩展至多区域、多民族群的队列研究，为制定基于生物监测的金属污染预警标准提供科学依据。