对映选择性有机催化不对称酰基化反应：一种制备正交保护肌醇类的方法

高效手性NHC催化不对称酰化策略用于myo-inoval衍生物的合成，产率65%-96%，ee达70%-99.7%。该催化体系以二氯甲烷为溶剂，DABCO为碱，催化剂负载量1-20 mol%，表现出良好的底物普适性和条件普适性，可兼容多种取代苯甲醛及酯类酰化试剂。产物经酯化或硅基保护后可顺利进行后续保护基转换及磷酸化等转化，证实其适用于复杂生物活性分子的合成。

　　
该研究聚焦于开发一种高效、环保的金属-free有机催化方法，用于合成具有高光学纯度的chiral myo-inoositols衍生物。myo-inoositols作为天然产物的重要前体，在磷代谢、细胞信号传导及药物合成中具有关键作用。然而，其不对称酰化反应的催化体系存在选择性差、条件苛刻等问题，因此该研究提出了基于氮杂环卡宾（NHC）催化剂的全新策略。

### 核心创新点与实验设计
1. **催化剂体系优化**
研究团队筛选了多种NHC前体（pre-C1至pre-C5），发现预催化C3（含四氟硼酸根配体）在氯苯溶剂中表现出最佳性能，可实现65%-96%的产率与79:21至91:9的立体选择性（ee达70%-99.7%）。通过调控添加剂（如DABCO）和反应温度（0-42℃），发现低温（0℃）虽降低产率但保留高ee，而溶剂极性（氯苯 vs 乙醚）显著影响反应路径选择性。

2. **酰化试剂适应性研究**
测试了10种不同取代基的α-溴代肉桂醛衍生物，发现邻位电子效应（如硝基、氟取代）会降低ee（如83:17），而苯环取代基（如萘基、甲氧基）则保持优异立体控制。特别值得注意的是，使用电子传递活性剂（如Kharasch试剂）虽能氧化底物，但会导致产率下降至44%。

3. **保护基兼容性验证**
通过对比正交酯化、甲氧基保护等不同衍生化策略，证实预催化C3体系对多种保护基（如TBDMS、Boc）具有耐受性。例如，在异丙醇结晶纯化后，目标产物ee仍稳定在99.7%。

### 关键发现
- **立体控制机制**：NHC催化剂通过形成中间体与底物C6位羟基的空间位阻效应，诱导手性中心选择性配位。实验发现，四氟硼酸根配体能显著增强催化活性中心的电荷密度，提升手性诱导能力。
- **溶剂效应**：氯苯作为溶剂时，其π电子体系与催化剂形成配位，促进酰化试剂的均相分布，实验表明该溶剂可使产率提升15%-20%。
- **规模效应验证**：在克级反应中，产率保持与实验室级（65%）相当，ee稳定在83.9:16.1（ee=68%），证实方法的可扩展性。

### 应用拓展
研究团队展示了该催化体系在后续合成中的实用性：
1. **多步保护策略**：通过甲氧基/乙酰基保护-脱保护序列，成功制备了具有双功能团的中间体（如3a→6→7），ee损失不超过5%。
2. **磷酸化转化**：利用Phil S. Baran团队开发的PSI试剂，实现myo-inoositols的立体定向磷酸化，产率达91%，ee保持83.7%。
3. **复杂生物分子构建**：通过串联酰化、乙酰化及硫醇化步骤，成功合成含三个手性中心的天然产物类似物（如化合物11），ee达67%。

### 技术优势与局限性
- **优势**：相比传统酶催化或金属催化体系，本方法无需金属盐，反应条件温和（室温、中性pH），且适用于宽泛官能团底物。
- **局限性**：对于强吸电子基团（如硝基）的酰化试剂，立体选择性下降；大规模反应中催化剂效率略有降低（ee波动±3%）。

### 结论
该研究为手性myo-inoositols的规模化生产提供了新范式，其核心在于NHC催化剂的精准设计（配体工程）与溶剂效应的协同作用。未来可结合机器学习优化催化剂筛选流程，并探索其在核酸修饰（如磷酸脂合成）中的应用。