《Current Opinion in Pharmacology》：Targeting Strategies and Immune Regulatory Mechanisms of CAR-Macrophages in the Treatment of Osteosarcoma
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骨肉瘤治疗中嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-MΦ）通过直接杀伤肿瘤细胞和重塑免疫微环境发挥双重作用，其机制包括抗原呈递、促炎因子分泌及免疫调节。当前研究需突破肿瘤异质性和免疫抑制的瓶颈，探索联合疗法。
柴荣荣
中国山东省济宁市济宁医学院第三人民医院，邮编250132
摘要
骨肉瘤（OS）是最常见的原发性恶性骨肿瘤，由于其高转移潜力和对化疗的抵抗性，在临床上带来了重大挑战。尽管嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了显著进展，但其对骨肉瘤等实体瘤的疗效仍然有限。嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-MΦ）是一种新兴的细胞疗法，具有强大的吞噬杀伤能力和天然的免疫调节特性，有望改变骨肉瘤的免疫抑制微环境。本文系统概述了CAR-MΦ在骨肉瘤中的靶点选择、直接杀伤和间接免疫调节的双重机制，并深入探讨了利用CAR-MΦ方法克服肿瘤异质性和免疫抑制的策略。最后，指出了当前面临的挑战及未来的发展方向。这表明CAR-MΦ疗法在克服骨肉瘤治疗瓶颈方面具有巨大潜力，是治疗范式从靶向细胞毒性转向重塑免疫微环境的关键突破。
引言
骨肉瘤是一种间叶性恶性肿瘤，其特征是肿瘤细胞直接形成未成熟的骨组织或类骨组织[1]。据统计，骨肉瘤占儿童和青少年原发性恶性骨肿瘤的60%[2]。其高度侵袭性和转移倾向是导致预后不良的主要因素，约80-90%的转移患者死于肺转移[3]。目前的标准治疗方法是新辅助化疗结合手术切除[4]，但术后局部复发率仍高达10-30%，转移或复发的患者五年生存率低于20%[5]，因此存在显著的临床需求。
尽管CAR技术在血液系统恶性肿瘤中表现出显著疗效[6]，但由于肿瘤微环境（TME）的限制，其在实体瘤中的应用仍受到限制。为了解决这一问题，研究人员转向利用巨噬细胞等先天免疫细胞开发CAR-MΦ疗法，以克服传统CAR-T的局限性[7]。作为关键的吞噬细胞，巨噬细胞能够吞噬并消化包括癌细胞在内的病原体[8]，同时具有激活适应性免疫的抗原呈递能力[9]，因此成为实体瘤免疫治疗的理想平台[10]。
为了紧跟临床转化的前沿，本文首先介绍了针对晚期实体瘤的HER2靶向CAR-MΦ疗法的首项I期临床试验，证明了其安全性和早期抗肿瘤活性[11, 12]，随后结合巨噬细胞生物学和工程学的最新进展，全面分析了该疗法的靶向策略和联合治疗机制[7, 10]。
然而，现有的关于CAR-MΦ疗法的综述主要集中在通用工程策略或泛实体瘤应用上，缺乏对骨肉瘤独特免疫抑制和成骨微环境的机制探讨。本文旨在通过系统总结CAR-MΦ在骨肉瘤中的研究进展，重点阐述其如何通过双重功能（直接杀伤肿瘤细胞和重塑微环境）克服免疫逃逸障碍（见表1）。
骨肉瘤的特异性肿瘤微环境
骨肉瘤的治疗面临重大突破瓶颈，主要归因于两个关键病理机制：内在的化疗抵抗性和肿瘤免疫微环境。骨肉瘤的微环境是一种具有明显免疫抑制特性的恶性微环境，主要由成纤维细胞、免疫细胞、成骨细胞、破骨细胞和内皮细胞组成[13]。TME的核心病理特征表现为这些细胞之间的动态相互作用
CAR结构与优化
CAR技术通过基因工程技术将人工合成的受体蛋白引入免疫细胞，使其能够特异性识别和杀伤肿瘤细胞。CAR主要由细胞外抗原识别结构域（scFv）、铰链区（HD）、跨膜区（TMD）和细胞内信号传导结构域组成[17]。
scFv由重链（VH）和轻链（VL）通过连接肽连接而成
骨肉瘤中的靶分子与抗原生物学
在免疫疗法中，靶向特定分子是实现抗肿瘤效果的基础。目前已有多项研究报道了用于治疗骨肉瘤的靶抗原，包括GPC3、APLP-1、CD70、CD276、GD2、HER2、IL-11Rα、ROR1、ALCAM（CD166）、NKG2D等。目前正在进行多项临床试验（见图3、表2）。CAR-MΦ在骨肉瘤中的作用机制
基于上述靶点，CAR-MΦ的治疗效果依赖于巨噬细胞的两种固有功能：直接杀伤肿瘤细胞和重塑免疫抑制微环境。巨噬细胞是先天免疫系统的关键组成部分，在宿主防御和免疫调节中发挥核心作用[45]。M2型巨噬细胞通过分泌多种因子促进肿瘤增殖、血管生成、组织重塑和免疫抑制；而M1型巨噬细胞则具有相反的作用骨肉瘤的联合治疗方案
尽管CAR-MΦ疗法显示出巨大潜力，但要克服骨肉瘤复杂的免疫抑制微环境和肿瘤异质性仍需多种治疗手段的联合应用。HER2 CAR-MΦ在初步临床试验中表现出的良好安全性（无严重细胞因子释放综合征或神经毒性）为探索此类联合策略奠定了重要基础[11, 12]。基于协同效应的原则结论
CAR-MΦ通过结合强大的吞噬作用、微环境重塑和免疫桥梁功能，在应对骨肉瘤的异质性和免疫抑制方面具有独特的治疗价值。与传统CAR-T疗法相比，CAR-MΦ不仅直接杀伤肿瘤细胞，还通过分泌促炎因子重塑免疫抑制微环境，同时作为抗原呈递细胞，促进先天免疫和适应性免疫的结合，从而诱导持久的、抗原特异性的免疫反应
作者声明
柴荣荣独立完成了整个综述的构思、设计和撰写工作，包括文献检索、数据分析和手稿修订。作者对本文中的所有内容和结论负全责。
资助
本研究未获得任何公共、商业或非营利性机构的资助。
利益声明
作者声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
作者感谢匿名审稿人的建设性评论和建议，这些意见显著提升了本文的质量。同时感谢编辑团队在同行评审过程中的高效协助。
