小脑亚区结构变化在阿尔茨海默病谱系中的纵向分析：揭示早期认知与行为障碍的神经基础

《Brain Communications》：Cerebellar subregional structural changes across the Alzheimer’s disease continuum: a longitudinal analysis of cognitive and behavioral correlates

本研究针对小脑在阿尔茨海默病(AD)谱系中纵向结构变化及其临床相关性尚不明确的问题，开展了一项基于生物标志物的纵向研究。研究首次揭示了在临床前AD(PAD)阶段，小脑VI叶和Crus I/II区的萎缩与情景记忆下降及神经精神症状（如淡漠）密切相关，并发现了疾病阶段依赖性的皮质-小脑网络解耦。该研究为小脑作为AD早期生物标志物和潜在治疗靶点提供了有力证据。

　　

长期以来，阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的研究焦点主要集中在海马和大脑皮层，而小脑则被视为相对“幸免”的区域。然而，越来越多的证据表明，小脑不仅负责运动协调，还通过复杂的皮质-小脑环路参与认知、情绪和行为调节。当这些环路受损时，患者可能出现“小脑认知情感综合征”(Cerebellar Cognitive Affective Syndrome, CCAS)，表现为执行功能、语言处理、空间认知和情感调节的障碍。

尽管小脑在AD中通常表现出较少的β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积和相对稳定的灰质体积，但近期的组织病理学和影像学研究正在挑战这一传统观点。有研究发现，在早发性AD患者的小脑皮层中确实存在Aβ斑块和磷酸化tau蛋白。同时，横断面和纵向的磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)研究也报告了AD患者，尤其是在疾病晚期，出现小脑体积的减少，特别是后部小脑区域。然而，这些研究存在明显的局限性：首先，以往的研究大多未基于生物标志物（如淀粉样蛋白PET）来精确定义疾病阶段，这限制了发现早期细微变化的敏感性；其次，虽然横断面研究强调了在AD前驱期（如轻度认知障碍，Mild Cognitive Impairment, MCI）存在小脑亚区体积的丧失，但缺乏纵向研究来证实这些发现；最后，小脑结构变化在整个AD谱系中与认知功能下降和神经精神症状（如淡漠、行为异常）之间的具体关系尚不清楚。

为了填补这些研究空白，来自韩国天主教大学医学院和Neurophet公司的研究团队在《Brain Communications》上发表了一项重要研究。他们利用淀粉样蛋白PET对259名老年人进行了生物标志物定义的分组，并进行了为期两年的纵向随访，旨在精确描绘小脑亚区结构变化在AD谱系中的轨迹，并揭示其与认知、行为及大脑皮层变化的关联。

关键技术与方法

本研究是一项基于韩国天主教大学医学院附属医院记忆门诊患者队列的纵向研究。研究纳入了259名年龄≥60岁的老年人，根据NIA-AA框架，通过淀粉样蛋白PET将其分为四个生物标志物定义的诊断组：健康对照(Healthy Control, HC)、临床前AD(Preclinical AD, PAD)、AD源性轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment due to AD, MCI_AD)和AD痴呆(Alzheimer's Disease Dementia, ADD)。所有参与者均接受了基线及两年随访的结构MRI、淀粉样蛋白PET以及标准化的神经心理学和神经精神评估。

在影像学分析方面，研究人员利用基于SPM12和CAT12的Spatially Unbiased Infratentorial Template(SUIT)模板对小脑进行了精细的亚区分割，共分析了28个小脑亚区。同时，使用FreeSurfer软件计算了大脑皮层感兴趣区（如额叶、颞叶、后扣带回皮层等）的体积。认知功能评估采用韩国版阿尔茨海默病注册联盟评估包(CERAD-K)，神经精神症状评估则使用神经精神量表(NPI)。统计分析采用了广义估计方程(Generalized Estimating Equation, GEE)来评估小脑体积的纵向变化，并利用偏相关分析探究了小脑体积变化与临床指标及皮层体积变化之间的关联。

研究结果

1. 基线小脑体积在AD谱系中存在差异

在调整了年龄、性别、教育年限、APOE4携带者状态和总颅内体积(Total Intracranial Volume, TIV)等协变量后，协方差分析(ANCOVA)发现，四个诊断组在16个小脑区域存在显著的体积差异。其中，ADD组在双侧Crus I和II、VI叶、VIIIb叶和IX叶等区域表现出最显著的体积减少。

2. 小脑萎缩的纵向模式具有疾病阶段特异性

纵向分析揭示了小脑体积下降的独特模式。在PAD组，早期萎缩主要出现在左侧VI叶、右侧VI叶、左侧Crus I和左侧Crus II。相比之下，ADD组则表现出更广泛和加速的萎缩，特别是在右侧Crus I、左侧Crus I和蚓部X区。值得注意的是，MCI_AD组在随访期间未表现出显著的小脑体积下降，呈现出一种“平台期”模式，这可能反映了在向痴呆转化前的一种代偿机制。

3. 小脑萎缩与认知功能下降密切相关

在PAD组，小脑体积的减少与情景记忆的下降密切相关。具体而言，左侧VI叶、左侧Crus I、左侧Crus II、右侧VI叶和右侧Crus II体积的减少与CERAD-K情景记忆复合得分的下降呈显著正相关。这些发现表明，小脑的早期结构变化与AD早期认知功能恶化，特别是情景记忆的损害，存在紧密联系。

4. 小脑萎缩与神经精神症状相关

研究还发现，小脑结构变化与神经精神症状的进展相关。在PAD组，双侧VI叶体积的减少与淡漠症状的加重相关，而双侧Crus I和Crus II体积的减少则与行为失调的恶化相关。在ADD组，蚓部X区的萎缩与淡漠症状的加重显著相关。这些结果提示，小脑通过影响动机和执行控制环路，在AD相关的神经精神症状中扮演了重要角色。

5. 皮质-小脑网络耦合随疾病进展而改变

研究发现，皮质-小脑网络的耦合关系随着疾病进展而发生变化。在PAD阶段，小脑VI叶体积的减少与颞下回、颞上回和内侧眶额叶皮层体积的减少呈正相关，表明在疾病早期，这些认知相关的皮质-小脑网络经历了协调性的萎缩。然而，在ADD阶段，显著的相关性主要局限于后部小脑小叶与后扣带回皮层(Posterior Cingulate Cortex, PCC)之间。这种从广泛网络耦合到局限于后中线结构的转变，反映了AD进展过程中网络水平的动态重组和最终的失连接。

6. 基线淀粉样蛋白负荷与后续小脑萎缩无显著关联

回归分析显示，在PAD、MCI_AD和ADD组中，基线时的全局淀粉样蛋白负荷并不能预测后续小脑体积的减少。这一发现表明，小脑的萎缩可能并非直接由Aβ沉积驱动，而是反映了与tau病理、神经炎症或网络失连接相关的下游或平行机制。

结论与意义

这项研究首次通过生物标志物定义的纵向分析，精确描绘了AD谱系中小脑亚区萎缩的动态轨迹。研究结果表明，小脑的退行性变并非仅限于AD的晚期阶段，而是在临床前AD阶段就已经出现，并与认知功能下降和神经精神症状的出现密切相关。

研究揭示了小脑在AD病理生理学中的动态作用。在临床前AD阶段，小脑VI叶和Crus I/II区的早期萎缩与情景记忆的下降及淡漠、行为失调等神经精神症状相关，提示小脑是AD早期认知和行为障碍的重要神经基础。随着疾病进展至痴呆阶段，小脑萎缩变得更加广泛，并表现出与后扣带回皮层的选择性耦合，反映了皮质-小脑网络的进行性重组和最终的解耦。

此外，研究还发现小脑萎缩的进展与基线淀粉样蛋白负荷无关，这提示小脑的退行性变可能由Aβ沉积以外的机制（如tau病理或网络失连接）驱动。这些发现不仅深化了我们对AD发病机制的理解，也凸显了小脑作为AD疾病阶段特异性生物标志物和潜在治疗靶点的重要价值。未来，结合tau生物标志物和更先进的影像学技术，将进一步阐明小脑在AD中的确切作用。