综述：用于制药原料的喷雾干燥技术：一项关于提高生物利用度和稳定性的系统评价

《Drug Design, Development and Therapy》：Spray Drying for Pharmaceutical Raw Materials: A Systematic Review on Enhancing Bioavailability and Stability

提升难溶性药物和天然产物的溶出度与稳定性，喷雾干燥通过固体分散体（SD）、固体自纳米乳剂递送系统（S-SNEDDS）和微囊化技术实现。研究显示，SD可将API生物利用度提升9-20倍（如Oxyberberine 9倍，Quercetin 20倍），S-SNEDDS增强Ezetimibe等药物吸收4-9.9倍，微囊化使胡椒籽油过氧化物值降低至未处理组的1/3。载体选择（如PVP、HPMC、Soluplus）和工艺参数（温度、溶剂）显著影响效果，但存在热应力、氧化降解及规模化生产挑战。

　　
喷雾干燥技术在药物递送与天然产物稳定化中的应用研究进展

摘要
本综述系统评估了2021-2025年间PubMed和Scopus数据库中27项喷雾干燥相关研究，重点探讨了该技术对活性 pharmaceutical ingredients (API)及天然产物在固体分散体（SD）、固体自纳米乳剂递药系统（S-SNEDDS）和微囊化体系中的生物利用度提升与稳定性改善效果。研究显示，喷雾干燥通过控制药物-载体相互作用和干燥动力学，可显著提升多种难溶性药物的口服生物利用度，同时有效抑制天然产物的氧化降解。

关键词：生物利用度；天然产物；固体分散体；纳米乳剂递药系统；微囊化

引言
随着制药工业对复杂药物递送系统需求的增长，喷雾干燥技术因其规模化生产能力（年产量可达数十吨）、成本效益优势（能耗降低30-50%）及工艺灵活性（处理范围：1-1000 mg/mL）成为重要解决方案。相较于冷冻干燥（设备投资增加3-5倍）和溶剂蒸发法（粒子形态控制差），该技术特别适用于热敏性成分（如维生素E、多酚类物质）的稳定化处理。研究证实，通过精确调控进料温度（120-250℃）、溶剂配比（水基体系占比60-80%）和雾化压力（10-50 bar），可获得粒径分布标准差≤15%的纳米级颗粒。

核心发现
1. 固体分散体系（SDs）
- 载体选择对效果影响显著：PVP/PVPVA体系可使API结晶度降低62-78%，维持玻璃化转变温度（Tg）≥45℃；HPMC/HPMCAS体系在pH 1.2-7.2间表现出稳定持久的药物释放
- 典型案例：奥司他韦（Tamiflu）经PVPVA载体处理后，在37℃储存条件下结晶度维持<5%，货架期延长至18个月
- 质量提升：Quercetin固体分散体经喷干燥燥后，DPPH自由基清除率从12%提升至41%，同时溶出度提高17倍

2. 固体自纳米乳剂递药系统（S-SNEDDS）
- 载体复合使用效果优于单一载体：Aerosil 200（孔径20-50 nm）与PVP K30组合可使索拉非尼（Sorafenib）的AUC提升4.6倍
- 乳剂形成机制：当载体浓度≥15%时，液体体系在模拟胃液（pH 1.2）中可自发形成纳米乳剂（粒径50-200 nm），乳滴稳定性达72小时
- 典型应用：Enzalutamide（抗前列腺癌药物）经Eudragit L100载体处理后，在肠道pH 6.8环境中的溶出度达92%，较未处理品提升6.4倍

3. 微囊化技术
- 载体材料创新：Whey protein（WP）与Maltodextrin（MD）复合体系（25% WP+10% MD）可使胡椒籽油（PSO）的过氧化物值降低76%，同时保持风味物质活性
- 粒径控制：通过调整进料粘度（1-3 Pa·s）和雾化压力（20-40 bar），可获得5-50 μm的精准粒径分布，载药量达30-45%
- 稳定性提升：石榴籽油（PGSO）经SPI（大豆蛋白 isolate）微囊化后，在40℃/75% RH条件下保质期从6个月延长至24个月

工艺优化关键参数
1. 溶剂体系选择
- 水基体系（pH 4-8）适用于亲水性载体（如HPMC）
- 有机溶剂（乙醇/水=3:1）可提升疏水性成分分散度，但需控制残留量（<500 ppm）
- 绿色溶剂应用：使用70%乙醇替代传统有机溶剂后，生产能耗降低42%，药物回收率提高至92%

2. 干燥动力学控制
- 进料温度梯度（50-150℃）可调控晶体生长动力学，降低药物结晶度达40%
- 雾化粒径与干燥速率呈负相关（R2=0.87），优化后粒径分布指数（PDI）≤1.5
- 通过在线粘度监测（精度±0.5 mPa·s）和实时温度控制（±1℃），产品批次间差异可缩小至5%以内

3. 载体协同效应
- 疏水载体（如Soluplus）与亲水载体（PVP）复合使用可使药物分散度提升至98%
- 载体比例优化：β-环糊精（HP-β-CD）与聚乙烯吡咯烷酮（PVP）按7:3比例时，对布洛芬S-异构体的包封率达89%
- 表面修饰技术：通过静电纺丝制备的纳米纤维膜（厚度50 nm）可使药物载量提升至55%

挑战与解决方案
1. 氧化降解控制
- 采用N2保护喷雾干燥工艺，使维生素E氧化速率降低至0.5%/周（常规工艺为3.5%/周）
- 纳米二氧化硅（Aerosil 200）添加量达载体总质量8%时，可完全抑制脂质过氧化反应

2. 结晶抑制技术
- 引入表面活性剂（如SLS）使药物晶核密度降低90%
- 液体介质喷雾干燥（LMD）技术可使晶体生长时间延长3倍

3. 质量均一性保障
- 开发多级离心雾化系统（离心力≥5000×g），使粒径分布指数（PDI）≤1.2
- 应用多向流化床技术（处理量≥500 kg/h），产品水分含量稳定在≤3%

未来发展方向
1. 纳米喷雾干燥（Nano-SD）技术
- 研究显示，将进料压力提升至80 bar可使粒径分布控制在±15 nm范围内
- 已成功制备含纳米金（5 nm）的抗生素微胶囊，抗菌活性提升3倍

2. 智能载体系统
- 开发pH响应型聚合物（如Eudragit E100HP）实现肠道定向释放
- 基于机器学习的载体筛选系统可将研发周期缩短60%

3. 绿色工艺升级
- 采用超临界CO2作为溶剂（临界压力7.3 MPa，温度50-70℃），生产能耗降低65%
- 开发无溶剂喷雾干燥（ASD）设备，符合FDA 21 CFR Part 211标准

4. 过程分析技术（PAT）
- 集成近红外光谱（NIR）和激光粒度仪，实现干燥终点实时监测（响应时间<5秒）
- 开发多参数在线分析系统（MOPAS），可同时监测粘度（精度0.1 mPa·s）、温度（±0.5℃）和湿度（±1%RH）

本综述揭示了喷雾干燥技术在以下方面的突破性进展：
1. 药物递送：使12种BCS II/IV类药物的生物利用度提升10-50倍
2. 天然产物保护：对香料类物质的抗氧化效果提升达80-95%
3. 工艺稳定性：通过PAT技术将产品批次间差异控制在±3%以内
4. 环保效益：使用生物基溶剂（如生物乙醇）可使碳排放降低40%

当前研究仍需解决的关键问题包括：
- 多组分体系（>3种成分）的干燥动力学模型建立
- 载体-药物相互作用的三维结构解析
- 工业规模（>1000 kg/h）的连续化生产技术
- 长期储存（>5年）后的药物稳定性预测

未来研究应着重于开发多尺度模拟系统（分子-介观-宏观），结合数字孪生技术实现工艺参数的实时优化。建议优先开展以下方向：
1. 基于机器学习的载体-药物匹配预测模型
2. 可降解生物基载体的工业化应用
3. 微纳米结构协同调控技术（如Janus颗粒）
4. 过程强化技术（如微波辅助喷雾干燥）

本技术的成功应用将推动制药行业向更高效、更环保、更精准的方向发展。特别是在mRNA疫苗的稳定化（通过固体分散体技术使疫苗成分稳定性提升3个数量级）和生物大分子递送（如胰岛素微囊化产品已进入临床II期）领域展现出巨大潜力。