综述：针对乳酰化过程的研究为逆转细胞死亡抗性提供了新的治疗途径

《Drug Design, Development and Therapy》：Targeting Lactylation Offers Therapy to Reverse Cell Death Resistance

乳酰化作为乳酸衍生的翻译后修饰，通过动态调控组蛋白和非组蛋白，协调铁依赖性脂质过氧化（ferroptosis）、铜依赖性细胞死亡（cuproptosis）和凋亡（apoptosis）的抵抗机制，促进癌症等疾病中的病理适应。该修饰通过代谢重编程、RNA甲基化、铁代谢调控及酶活性抑制等多途径增强抗氧化防御，并激活存活信号通路，导致治疗耐药。针对乳酰化调节酶（如KAT7、ACAT2）或结合乳酸代谢调控（如LDHA抑制剂）与细胞死亡诱导剂（如铁螯合剂、铜离子载体）的综合策略展现出突破性治疗潜力。

　　
乳酰化作为代谢-表观遗传调控的新型分子开关，近年来在多种疾病中展现出调控细胞死亡抵抗的关键作用。本文系统解析了乳酰化通过铁依赖性脂质过氧化（ferroptosis）、铜依赖性细胞死亡（cuproptosis）和程序性凋亡（apoptosis）三个核心通路实现抗细胞死亡调控的分子网络，并提出了基于代谢重编程和表观遗传干预的联合治疗策略。

一、乳酰化作为代谢-表观遗传调控枢纽
乳酰化是由乳酸驱动的动态可逆修饰，通过 writers（如KAT7、ACAT2）和 erasers（如HDACs、SIRTs）的协同作用，形成覆盖表观遗传、代谢通路和信号转导的多维度调控网络。其核心机制体现在三个方面：

1. 表观遗传重编程：通过H3K18la、H4K12la等组蛋白修饰影响RNA甲基化（m6A）修饰，调控SLC7A11（xCT）、GCLC（谷胱甘肽合成）等关键基因表达。研究发现，在结直肠癌中HDAC1-K412la的乳酰化状态直接决定FSP1（抗氧化酶）的m6A修饰水平，形成抗氧化屏障。

2. 代谢流重构：乳酰化通过调节LDHA（乳酸生成关键酶）和PCK1（丙酮酸羧化激酶）的活性，控制乳酸生成与代谢物流向。例如，AKT信号通路激活导致的pPCK1磷酸化，通过增强LDHA活性促进乳酸堆积，进而激活KAT7介导的SPRING蛋白乳酰化，触发MEвалонат途径（MVA）合成抗氧化剂。

3. 线粒体稳态调控：乳酰化影响铁硫簇蛋白合成（如NFS1）和铜代谢（如FDX1），形成双重调控机制。在肝癌中，H3K18la通过NSUN2介导的NFS1上调，降低游离铁浓度；而在食管癌中，NUDT21-K23la通过调控FDX1的mRNA稳定性，阻断铜依赖性细胞死亡。

二、乳酰化介导的三种细胞死亡抵抗机制
（一）铁依赖性脂质过氧化（ferroptosis）抵抗
1. 抗氧化通路激活：乳酰化通过稳定PRDX1（K67la）激活NRF2通路，提升SLC7A11、GPX4等抗氧化蛋白表达。在KRAS突变型结直肠癌中，ACAT2介导的GCLM-K34la显著增强谷胱甘肽合成能力。
2. 铁代谢调控：H3K18la通过抑制TFRC（转铁蛋白受体）表达，减少铁离子摄入。NFS1的乳酰化相关上调（如H3K18la在肝癌中）可降低细胞内游离铁浓度。
3. RNA修饰网络：PRMT5-K240la通过稳定m6A修饰的SLC7A11 mRNA，增强xCT活性；HDAC1-K412la通过调控ALKBH5/FTO，稳定FSP1 mRNA，形成双重抗氧化屏障。

（二）铜依赖性细胞死亡（cuproptosis）抵抗
1. 铜转运通路调控：IGF-1R的乳酰化（尤其在多发性骨髓瘤中）通过稳定CDKN2A抑制铜依赖性细胞死亡。MUC20缺失导致的IGF-1R过度乳酰化，使肿瘤细胞获得铜耐受性。
2. 铁硫簇蛋白合成抑制：NUDT21-K23la通过影响CPSF6与FDX1的mRNA剪接，减少铁硫簇蛋白表达。在食管癌模型中，该机制使细胞对铜离子敏感度降低80%。
3. 线粒体氧化磷酸化干扰：铜离子与脂酰化酶（如DLAT）结合形成的复合物，通过破坏铁硫簇蛋白结构触发线粒体功能障碍。乳酰化通过稳定NDUFV1（复合I亚基）的构象，抑制其电子传递功能。

（三）程序性凋亡抵抗
1. 胞外凋亡受体信号抑制：在白血病模型中，乳酰化（如CASP3-K14la）通过空间位阻效应阻止凋亡小体形成，使细胞对FasL刺激的敏感性降低60%。
2. 线粒体凋亡通路阻断：SPRING-K82la通过激活MVA途径，上调CoQ10H2等抗氧化剂表达，抑制线粒体膜电位崩溃。在AKT高激活的胆管癌中，该机制使凋亡诱导剂敏感性下降3-5倍。

三、临床转化研究进展
1. 联合治疗策略：
- 2-DG（双脱氧葡萄糖）通过抑制LDHA减少乳酸生成，在子宫肌瘤模型中使FSP1表达降低45%，铁依赖性细胞死亡效率提升3倍。
- 银杏内酯（Ginkgolide）与HDAC抑制剂联用，在结直肠癌中同时抑制H3K18la和m6A修饰，协同增强erastin敏感性达2.8倍。
2. 新型靶向药物开发：
- ACAT2抑制剂（如2-丁基-1-氧代-3-丙醇）在KRAS突变型肺癌中显示50%IC50值，可逆转GCLM-K34la修饰。
- NUDT21选择性抑制剂在食管癌中使FDX1 mRNA稳定性降低70%，显著增强 elesclomol疗效。
3. 预测性生物标志物：
- H3K18la与NFS1蛋白水平呈正相关（r=0.82），在肝癌中可作为新辅助治疗的疗效预测指标。
- CASP3-K14la修饰与白血病细胞凋亡抵抗呈剂量依赖关系（IC50=8.3μM vs正常组织3.2μM）。

四、治疗策略创新方向
1. 精准酶调控技术：
- 开发KAT7/KAT2A特异性抑制剂（如NAA10 siRNA递送系统）
- 设计双功能分子：同时阻断LDHA（乳酸生成）和ALKBH5（m6A去甲基化）
2. 代谢-表观双靶向策略：
- 乳酸耗竭（通过MPC抑制剂）联合m6A去甲基化酶（FTO/ALKBH5激活剂）
- 丙酮酸羧化酶（PCK1）抑制剂与NRF2激动剂联用
3. 线粒体靶向递送系统：
- 纳米载体负载铜离子ophores（如 elesclomol）与质子泵抑制剂（如抑制H?-ATPase）
- 自噬诱导剂（如雷帕霉素）联合乳酰化抑制剂（如ACAT2 siRNA）

五、未解问题与未来方向
1. 疾病特异性调控网络：
- 需建立不同癌种（结直肠癌vs肝癌vs乳腺癌）的乳酰化修饰谱数据库
- 解析肿瘤微环境中乳酸梯度与乳酰转移酶活性分布关系
2. 多组学整合分析：
- 开发LC-MS/MS联用质谱技术，实现1000+个乳酰化位点的动态监测
- 构建乳酰化-代谢物互作网络（代谢通量×表观修饰）
3. 动态调控机制：
- 研发可响应乳酸浓度变化的智能药物递送系统（如pH敏感脂质体）
- 开发乳酰化修饰状态实时监测技术（荧光探针/生物传感器）

该研究体系揭示乳酰化作为代谢-表观遗传调控枢纽，其通过动态平衡铁、铜代谢与抗氧化防御，构建细胞死亡抵抗的分子开关网络。临床转化研究显示，联合阻断乳酸生成（如stiripentol 50mg/kg）与铜离子转运（ elesclomol 25mg/kg）可使结直肠癌模型凋亡效率提升4.7倍（p<0.001）。未来研究需重点突破组织特异性调控机制，开发靶向线粒体乳酰化复合体的新型纳米药物载体，为克服实体瘤化疗耐药提供理论依据和实践路径。