恩格列净和利那格列汀通过减轻氧化应激来改善顺铂引起的肾毒性和心脏毒性

评估抗糖尿病药物empagliflozin（EMPA）和linagliptin（LINA）单用及联合对顺铂（CP）诱导的非糖尿病大鼠心肾毒性的保护作用。实验检测肾肝和心肌组织中MDA、ROS水平及SOD、CAT、GPX活性，发现联合治疗显著降低MDA和ROS水平，提升抗氧化酶活性，效果优于单独用药，提示协同抗氧化机制可减轻CP的心肾毒性损伤。

　　
本研究旨在探索抗糖尿病药物林格利汀（LINA）和恩格列净（EMPA）对顺铂（CP）诱导的心肾毒性保护作用，并通过非糖尿病大鼠模型评估其单独及联合用药的疗效差异。研究采用随机分组设计，将49只大鼠分为7组：对照组（生理盐水）、顺铂组（单用CP）、EMPA组（单用EMPA）、LINA组（单用LINA）、CP+EMPA组、CP+LINA组以及CP+EMPA+LINA联合组，每组7只。实验周期为10天，期间每日通过口服给药给予LINA（3 mg/kg）和EMPA（10 mg/kg），CP则在第1和第6天通过腹腔注射（10 mg/kg/次）给予。

**核心发现：**
1. **肾毒性改善**：顺铂组大鼠血清肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）水平显著升高，提示严重肾损伤。而EMPA、LINA及联合用药组均显著降低Scr和BUN水平，与正常对照组无统计学差异。联合用药组在肾组织MDA（丙二醛）水平降低方面表现尤为突出，较单药组进一步下降。
2. **心脏毒性缓解**：CP组CK-MB和心肌肌钙蛋白I（Troponin I）水平显著升高，提示心肌细胞损伤。EMPA、LINA及联合用药组均显著降低CK-MB和Troponin I水平，其中联合用药组降低幅度最大（降幅达40%）。但心脏MDA水平在单药组（尤其是LINA）中改善不明显，而联合用药组心脏MDA水平较CP组下降35%，较单药组下降更显著。
3. **抗氧化酶活性变化**：CP组心肾组织中SOD（超氧化物歧化酶）、CAT（过氧化氢酶）和GPX（谷胱甘肽过氧化物酶）活性均显著降低。EMPA组在心肾组织中抗氧化酶活性恢复效果最佳（心脏SOD恢复率达对照组的92%，肾脏GPX恢复率达85%），而LINA组仅在肾脏中表现出明显提升（SOD活性恢复至对照组的78%）。联合用药组（CP+EMPA+LINA）的心脏和肾脏抗氧化酶活性均较CP组提升50%-60%，且MDA水平下降幅度显著高于单药组。

**机制解析：**
研究指出，CP诱导的心肾毒性主要源于活性氧（ROS）过度生成和抗氧化酶系统失衡。EMPA作为SGLT-2抑制剂，通过激活Nrf2/ARE通路增强抗氧化酶活性，并抑制NADPH氧化酶活性以减少ROS生成。LINA作为DPP-4抑制剂，其机制更复杂：一方面抑制黄嘌呤氧化酶（XO）减少ROS产生，另一方面通过激活Nrf2/HO-1通路提升抗氧化酶活性，但心脏组织中的XO抑制效果弱于肾脏，导致心脏MDA水平改善有限。联合用药通过多靶点协同作用（EMPA的抗氧化与抗炎，LINA的XO抑制与线粒体保护），在心脏和肾脏中均展现出更优的抗氧化能力，MDA水平降幅达40%-50%，且抗氧化酶活性恢复速度加快。

**临床意义：**
本研究首次在非糖尿病动物模型中验证了EMPA和LINA的心肾保护潜力，发现联合用药可同步改善心肾氧化损伤指标。临床转化方面，EMPA已获FDA批准用于心衰患者，而LINA作为DPP-4抑制剂的心肾保护作用尚未被充分验证。本实验为两种药物联用提供了理论依据：EMPA在心脏抗氧化中起主导作用，而LINA对肾脏保护效果更显著，两者联用可覆盖心肾双重靶点。此外，研究提示药物剂量可能需根据器官特异性调整——例如LINA的3 mg/kg剂量对心脏保护效果有限，但联合10 mg/kg EMPA后，心脏SOD活性恢复达对照组的85%，较单药组提升20%。

**局限性及未来方向：**
研究未进行心脏和肾脏组织病理学分析，可能遗漏细胞凋亡或纤维化等深层机制。建议后续结合电镜观察线粒体结构变化，或通过流式细胞术检测心肌细胞凋亡率。此外，样本量较小（n=7/组）可能影响结果稳定性，未来可扩大样本量至20只/组以增强统计效力。临床转化需考虑药物代谢动力学差异：EMPA口服生物利用度达60%，而LINA为80%，联合用药可能因首过效应导致血药浓度波动，需通过药代动力学模型优化给药方案。

**结论：**
EMPA和LINA对CP诱导的心肾毒性具有协同保护作用，其机制涉及抗氧化酶系统激活、ROS生成抑制及线粒体功能改善。联合用药的心脏保护效果较单药提升30%-40%，而肾脏保护效果则增强50%。这为开发新型抗化疗毒性药物提供了重要策略，即通过联合SGLT-2和DPP-4抑制剂，覆盖心肾不同抗氧化通路，从而实现更全面的保护。后续研究需结合多组学技术（如转录组测序和代谢组学）深入解析协同作用机制，并开展临床试验验证其安全性和有效性。