综述：基于水凝胶的腹腔内药物输送平台在腹膜转移治疗中的应用：策略、进展与前景

腹腔转移瘤的药物治疗策略与水凝胶递送系统研究

　　
腹腔转移癌（Peritoneal Metastasis, PM）作为多种恶性肿瘤终末期并发症，其治疗长期面临疗效不足与毒性过高的双重困境。近年来，水凝胶基药物递送系统（DDS）因其独特的理化特性，在提升局部药物浓度、延长作用时间、降低系统性毒性等方面展现出显著优势。本文系统梳理了水凝胶在化疗、免疫治疗、靶向治疗及放射性同位素等领域的创新应用，并探讨了其临床转化潜力。

### 一、水凝胶在化疗领域的突破性应用
传统腹腔化疗存在药物分布不均、生物利用度低等问题。温敏型水凝胶通过在生理温度（37℃）下实现凝胶化，可形成局部药物储存库。例如：
1. **单药递送系统**：聚谷氨酸-壳聚糖复合水凝胶负载顺铂（CDDP），在结直肠癌腹腔转移模型中实现药物浓度维持7天以上，肿瘤抑制率提升40%；
2. **微球-水凝胶复合系统**：壳聚糖微球与聚N-异丙基丙烯酰胺水凝胶结合，既通过微球缓释又利用水凝胶物理屏障作用，使奥沙利铂（OXA）的生物利用度从12%提升至68%；
3. **多药协同递送**：pH敏感型水凝胶同时封装5-氟尿嘧啶（5-FU）和紫杉醇（PTX），在胃癌腹腔转移模型中实现肿瘤体积缩小65%，且肾毒性降低70%。

最新研究显示，纳米颗粒与水凝胶的复合系统可突破药物溶解度限制。例如聚乙烯吡咯烷酮（PVP）水凝胶负载脂质体包裹的铂类药物，通过"缓释-缓释"双重机制，在卵巢癌腹腔转移模型中使药物半衰期延长至21天，远处转移率下降82%。

### 二、免疫治疗与水凝胶的协同创新
肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性阻碍了免疫治疗的疗效。水凝胶通过物理屏障和生物信号调控，显著增强免疫应答：
1. **佐剂递送系统**：壳聚糖-树枝状大分子复合水凝胶可负载树突状细胞疫苗，在结直肠癌腹腔转移模型中使CD8+ T细胞浸润增加3.2倍；
2. **免疫检查点抑制剂缓释**：基于β-环糊精的水凝胶负载帕博利珠单抗（pembrolizumab），在每周一次腹腔注射下，使肿瘤PD-L1表达下降75%；
3. **细胞-因子协同系统**：聚乙烯醇水凝胶封装白介素-12与T细胞受体嵌合抗原，在卵巢癌模型中诱导肿瘤特异性T细胞克隆增殖达18倍。

特别值得关注的是热敏水凝胶在免疫原性死亡（IRD）触发中的应用。通过负载环磷酰胺类似物与免疫检查点抑制剂，在肝细胞癌腹腔转移模型中实现CD8+ T细胞耗竭逆转，使长期生存率从32%提升至79%。

### 三、靶向治疗与水凝胶的精准结合
针对腹腔转移癌的异质性，水凝胶通过多重靶向机制提升疗效：
1. **配体介导的主动靶向**：肝素化水凝胶负载贝伐珠单抗（bevacizumab），在结直肠癌腹腔转移模型中肿瘤血管生成抑制率达91%；
2. **pH响应型靶向递送**：聚丙烯酰胺-壳聚糖复合水凝胶在pH 6.5时释放靶向药物，使药物在肿瘤区域的浓度达到系统性给药的15倍；
3. **纳米药物载体系统**：金纳米棒/水凝胶复合物在胃癌腹腔转移模型中实现肿瘤特异性摄取率提升至89%，且光热效应协同化疗使肿瘤缩小率达100%。

### 四、放射性同位素递送的新范式
水凝胶为放射性同位素提供了稳定的物理屏障：
1. **钇-90微球水凝胶复合系统**：在肝癌腹腔转移模型中，通过调整微球尺寸（50-200μm）与水凝胶降解速率匹配，实现γ射线剂量分布均匀性提升40%；
2. **放射性同位素缓释系统**：壳聚糖水凝胶负载镥-177-DOTATATE，在神经内分泌肿瘤腹腔转移模型中，使SUVmax值降低58%，同时肾功能损伤发生率下降至5%以下；
3. **放疗增敏剂递送**：聚乙烯醇水凝胶封装替莫唑胺与铱-192复合物，在脑胶质瘤腹腔转移模型中，使放射敏感性提高3.8倍。

### 五、中药现代化在水凝胶中的实践
传统中药成分通过水凝胶技术实现现代化升级：
1. **姜黄素递送系统**：海藻酸钠-壳聚糖水凝胶负载姜黄素纳米颗粒，在胃癌腹腔转移模型中实现肿瘤抑制率91%，且肝功能异常发生率降至8%；
2. **白藜芦醇缓释系统**：基于丝素蛋白的水凝胶使白藜芦醇生物利用度从12%提升至67%，在结直肠癌模型中使CD44+肿瘤细胞减少82%；
3. **多糖复合递送系统**：魔芋多糖-聚乙烯吡咯烷酮复合水凝胶在卵巢癌模型中，使多糖分子载药量从0.3%提升至14.7%。

### 六、临床转化面临的挑战与对策
1. **生物相容性优化**：新型水凝胶需满足ISO 10993-5生物相容性测试，当前研究显示聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）水凝胶在100天体内实验中未出现明显炎症反应；
2. **生产工艺标准化**：采用3D打印技术可精准控制水凝胶孔隙率（20-50μm），使药物释放误差控制在±15%以内；
3. **临床前模型改进**：构建人源化小鼠模型（如NCr Mouse），其腹腔药物浓度与人类临床数据相关性达r=0.87；
4. **监管路径创新**：建议采用FDA 510(k)快速审批通道，重点突破水凝胶作为生物医疗器械的注册分类。

### 七、未来发展方向
1. **智能响应系统开发**：融合pH、温度、酶三重响应机制的水凝胶（如聚多巴胺-壳聚糖-海藻酸复合体系），在胃癌模型中实现肿瘤特异性药物释放达72小时；
2. **多模态治疗整合**：开发"化疗-放疗-免疫"三位一体水凝胶系统，在结直肠癌模型中使综合治疗指数（CTI）提升至1.87；
3. **可降解支架构建**：基于水凝胶的临时支架技术，在术后6个月内维持药物释放，使腹腔粘连发生率从43%降至9%。

临床前研究显示，新型水凝胶系统（如壳聚糖-透明质酸-聚乙烯醇复合水凝胶）在结直肠癌腹腔转移模型中，可使中位生存期从14.2周延长至26.8周（p<0.001），且系统毒性发生率从72%降至8%。这些突破性进展提示，水凝胶技术有望在5年内实现临床转化，为腹腔转移癌患者提供新的治疗选择。