IL-33通过破坏B细胞外周耐受机制加剧自身抗体产生及自身免疫性疾病的研究

《Nature Communications》：IL-33 expands plasma cells, disrupts germinal centers, and increases autoantibody production in mice

本研究针对IL-33在B细胞耐受机制中的作用机制这一关键科学问题，通过构建系统性过表达IL-33的小鼠模型，揭示了该细胞因子通过IL-5和CD4+T细胞依赖性途径促进浆母细胞/浆细胞增殖、破坏生发中心结构、诱发自身抗体产生的全新机制。研究不仅证实IL-33在狼疮模型中加剧肾脏损伤，还首次发现屋尘螨（HDM）诱导的肺部自身抗体产生依赖于IL-33信号通路，为感染、COPD和自身免疫性疾病的治疗提供了新靶点。

　　

在免疫学研究领域，B细胞如何维持自身耐受性始终是核心难题。当这种耐受机制被破坏，机体可能产生攻击自身组织的抗体，进而引发系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫性疾病。虽然白细胞介素-33（IL-33）作为警报素（alarmin）已被证实参与哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的炎症过程，但其在B细胞成熟与耐受调控中的具体作用仍如迷雾笼罩。尤其令人困惑的是，近期研究提示IL-33可能参与自身抗体生成，但这背后的细胞分子机制却鲜为人知。正是这一知识空白，促使研究团队深入探索IL-33对B细胞命运决定的调控作用，以期揭示自身免疫疾病发生的新机制。

为解开这一谜题，研究团队通过精巧的动物实验设计，在《Nature Communications》上发表的研究成果系统阐释了IL-33打破B细胞外周耐受的全新机制。研究人员发现，IL-33能够通过IL-5和CD4⁺T细胞依赖性方式，促使各种亚型的浆母细胞和浆细胞在脾脏中异常积聚，同时破坏生发中心结构，导致自身抗体大量产生。更重要的是，在狼疮小鼠模型中，IL-33的过表达不仅加剧自身抗体产生和肾脏损伤，还显著降低存活率。而通过鼻内给予屋尘螨提取物（HDM）的实验则首次证明，IL-33在肺部局部也能诱导自身抗体产生，且这一过程可被IL-33阻断剂抑制，表明HDM诱导的自身抗体产生具有IL-33依赖性。

本研究主要采用以下关键技术方法：通过构建系统性过表达IL-33的转基因小鼠模型，利用流式细胞术分析脾脏B细胞亚群；采用免疫荧光染色观察脾脏结构变化；通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清自身抗体水平；建立狼疮小鼠模型评估疾病严重程度；使用屋尘螨提取物（HDM）诱导肺部炎症模型，并结合IL-33阻断实验分析局部自身抗体产生机制。

IL-33诱导浆母细胞和浆细胞积累

研究发现，通过诱导小鼠系统性过表达IL-33，可导致脾脏中所有亚型的浆母细胞和浆细胞显著积累。这一过程依赖于IL-5和CD4⁺T细胞的参与，最终引起抗体产量整体增加。

IL-33破坏脾脏结构并提升自身抗体

实验表明IL-33过表达会破坏脾脏的正常结构组织，同时伴随自身抗体产量升高，这表明外周耐受机制被打破。在狼疮小鼠模型中，IL-33水平升高会加剧自身抗体产生、加重肾脏损伤并降低存活率。

肺部局部IL-33诱导自身抗体

通过给暴露于屋尘螨提取物（HDM）的小鼠鼻内递送IL-33，研究发现肺部自身抗体水平上升。值得注意的是，阻断IL-33可降低HDM暴露期间产生的自身抗体，证明HDM诱导的自身抗体产生依赖于IL-33信号通路。

研究结论明确揭示了IL-33在打破B细胞外周耐受中的核心作用。这一发现不仅为理解感染、COPD和自身免疫条件下抗体反应失调提供了新视角，更重要的是为相关疾病的治疗开辟了新途径。针对IL-33信号通路的干预策略，可能成为未来治疗自身免疫性疾病的有效方法，具有重要的临床转化价值。