mGlu7负向变构调节通过破坏恐惧记忆再巩固和谷氨酸信号传导成为治疗焦虑相关疾病的新策略

《Molecular Psychiatry》：Negative allosteric modulation of mGlu7 disrupts fear memory reconsolidation and glutamatergic signaling in rat and human brain tissue

本研究针对焦虑和恐惧相关疾病缺乏有效治疗的临床难题，聚焦代谢型谷氨酸受体mGlu7的负向变构调节机制。研究人员通过大鼠行为学实验和跨物种脑片电生理技术，发现新型化合物ADX71743能够特异性破坏恐惧记忆再巩固过程，显著降低恐惧重现，并在丘脑-外侧杏仁核通路中双向调节谷氨酸能信号传导。该研究为mGlu7作为焦虑障碍治疗新靶点提供了坚实证据，具有重要转化价值。

　　

当我们回忆一段恐怖经历时，记忆会变得异常脆弱——就像一本被重新装订的书，书页可能丢失或错乱。这种被称为"记忆再巩固"的现象，为治疗创伤后应激障碍和恐惧症带来了新希望。然而目前常用的β-肾上腺素能受体拮抗剂普萘洛尔效果不稳定，且作用机制存在争议。在这项发表于《Molecular Psychiatry》的研究中，Alexandru Cristian Ciobanu团队将目光投向了代谢型谷氨酸受体7（mGlu₇），这个在大脑恐惧中枢高度表达的潜在靶点。

研究人员设计了一系列精巧实验，首先在大鼠恐惧条件化模型中测试了mGlu₇高选择性负向变构调制剂ADX71743的行为学效应。令人振奋的是，无论是在外侧杏仁核局部灌注还是皮下全身给药，该化合物都能有效破坏恐惧记忆的再巩固过程。这种作用具有高度特异性：仅针对被重新激活的记忆痕迹，需要记忆提取环节，且在4小时内给药的时效窗口内有效。更重要的是，与传统消退疗法不同，ADX71743处理显著减弱了恐惧重现现象，表明其对原始恐惧记忆痕迹产生了实质性改变。

为阐明分子机制，团队采用离体脑片膜片钳技术深入探究了ADX71743对谷氨酸能信号通路的调节作用。在基础传导状态下，该化合物通过增加自发性兴奋性突触后电流频率和增强电刺激/光遗传学诱发的突触后电流振幅，表现出对突触前谷氨酸释放的去抑制效应。配对脉冲比率降低证实了这一作用的突触前定位。然而在高频刺激条件下，ADX71743完全阻断了丘脑-外侧杏仁核通路长时程增强的诱导，揭示了mGlu₇在突触可塑性中的双向调节作用。

研究的亮点在于成功将发现推向临床转化层面。在耐药性癫痫患者手术获取的脑组织上，ADX71743同样增加了自发性兴奋性突触后电流频率，且不影响振幅，这与在大鼠脑片中发现的突触前作用机制高度一致。这种跨物种验证有力地支持了mGlu₇负向变构调节在人类神经精神疾病治疗中的潜在价值。

关键技术方法包括：大鼠恐惧条件化行为范式、立体定位套管植入与药物微注射、离体全细胞膜片钳记录、电刺激与光遗传学突触激活、长时程增强诱导方案。人类脑组织来自4名药物难治性癫痫患者的前颞叶切除手术样本。

Negative allosteric modulation of mGlu7 in the LA disrupts fear memory reconsolidation

通过外侧杏仁核局部灌注ADX71743，研究发现该化合物在记忆提取后10分钟给药能显著降低后续恐惧记忆测试中的僵直行为。采用双音调范式的实验进一步证实该效应具有条件刺激特异性，且给药时间窗口在记忆提取后4小时内有效。

Disruption of reconsolidation by peripheral ADX71743 requires recall and reduces reinstatement

皮下注射ADX71743同样能破坏恐惧记忆再巩固，且该效应严格依赖记忆提取环节。恐惧重现测试表明，经ADX71743处理的动物恐惧恢复程度显著降低，证明该干预对原始恐惧记忆痕迹产生了持久改变。

ADX71743 promotes spontaneous presynaptic glutamate release in the rat LA

电生理记录显示，ADX71743可瞬时增加自发性兴奋性突触后电流频率而不影响振幅，配对脉冲比率分析支持其突触前作用机制，表明其通过抑制mGlu₇的构成性活性来促进谷氨酸释放。

ADX71743 enhances evoked synaptic transmission at thalamus-to-LA synapses

在丘脑-外侧杏仁核通路中，无论是电刺激内囊还是光遗传学激活丘脑轴突末端，ADX71743均能增强诱发突触后电流振幅，并降低配对脉冲比率，进一步证实其对突触前谷氨酸释放的促进作用。

ADX71743 prevents the induction of synaptic potentiation at the thalamus-to-LA synapse

在高频刺激条件下，ADX71743完全阻断长时程增强的诱导，揭示mGlu₇在突触可塑性中的关键作用。该发现在存在GABA能阻断剂情况下依然成立，表明其作用不依赖中间神经元。

Negative allosteric modulation of mGlu7 promotes spontaneous presynaptic glutamate release in human brain tissue

在人类皮层和杏仁核神经元中，ADX71743同样增加自发性兴奋性突触后电流频率而不改变振幅，证实其突触前作用机制在跨物种间的保守性。

本研究首次阐明mGlu₇负向变构调节在恐惧记忆再巩固中的关键作用，其通过双向调节谷氨酸能信号传导：在基础状态下增强传输，在高频刺激时阻断长时程增强。这种独特的突触前机制区别于现有β-肾上腺素能受体靶向策略，为焦虑障碍治疗提供了新方向。跨物种验证进一步强化了mGlu₇作为治疗靶点的转化潜力，为开发针对创伤后应激障碍和恐惧症的新型药物奠定了坚实基础。