雄激素受体通路抑制剂对老年转移性前列腺癌患者认知功能的影响：一项前瞻性队列研究

《Communications Medicine》：Impact of androgen receptor pathway inhibitors on cognitive function in older adults treated for metastatic prostate cancer

为解决雄激素受体通路抑制剂(ARPI)联合雄激素剥夺疗法(ADT)对老年转移性前列腺癌(mPC)患者认知功能影响不明的问题，研究人员开展了一项前瞻性、多中心、观察性研究。结果显示，与ADT单药治疗相比，ADT+ARPI联合治疗显著加重了患者的客观认知功能（尤其是处理速度/注意力）和主观认知功能损害。该研究强调了在老年mPC患者中，使用特定工具评估ARPI诱导的认知变化的重要性。

　　

论文解读

在肿瘤治疗领域，随着患者生存期的不断延长，治疗相关副作用对生活质量的影响日益受到关注。对于老年转移性前列腺癌(mPC)患者而言，雄激素受体通路抑制剂(ARPI)联合雄激素剥夺疗法(ADT)已成为标准治疗方案，显著改善了生存预后。然而，这些强效的激素疗法在抑制肿瘤的同时，也可能对大脑功能产生深远影响，其中认知功能障碍是备受关注但证据尚不充分的问题。

既往研究多聚焦于ADT对认知的影响，或仅通过不良事件报告来评估ARPI的神经毒性。对于ARPI联合ADT方案，特别是其在老年这一认知脆弱人群中的具体影响，以及其与ADT单药治疗的差异，尚缺乏前瞻性、多中心、对照研究的直接证据。为了填补这一空白，由Antoine Boué、Marie Lange和Florence Joly等领衔的研究团队开展了一项名为COG-PRO的前瞻性观察性研究，旨在系统评估ADT+ARPI对老年mPC患者认知功能的真实影响，并将结果与仅接受ADT治疗的患者及健康对照进行比较。该研究结果近期发表于《Communications Medicine》杂志。

关键技术方法

本研究为一项前瞻性、多中心、观察性队列研究（COG-PRO试验，NCT02907372）。研究纳入了来自法国六家医院的≥70岁老年男性，分为三组：ADT+ARPI组（mCRPC患者）、ADT组（mHSPC患者）和健康对照(HC)组。研究采用国际认知与癌症工作组(ICCTF)推荐的标准化神经心理学测试组合，前瞻性地评估了六个核心认知领域（处理速度/注意力、工作记忆、言语记忆、视觉记忆、视空间能力和执行功能）的客观认知功能，并辅以癌症治疗功能评估-认知功能量表(FACT-Cog)评估主观认知功能。数据收集于基线（ARPI治疗前）及治疗后3、6、12个月，通过可靠变化指数(RCI)和线性模型分析，系统比较了组间认知功能差异及随时间的变化趋势。

研究结果

基线认知功能普遍受损，ADT+ARPI组更甚

在开始ARPI治疗前，所有mPC患者（ADT+ARPI组和ADT组）的客观认知功能已普遍受损。根据ICCTF标准，46%的患者存在整体客观认知功能障碍，显著高于健康对照组的10%。其中，ADT+ARPI组在基线时的客观认知功能障碍率高达51%，而ADT组为26%，提示在更晚期的疾病阶段，患者可能面临更高的认知风险。

ADT+ARPI联合治疗显著加重认知损害

经过3、6和12个月的随访，经基线认知、年龄、教育程度、疲劳程度和既往ADT持续时间等因素校正后的分析显示，ADT+ARPI组在客观认知功能上表现出更显著的损害。具体而言，在处理速度/注意力这一核心认知领域，ADT+ARPI组在所有随访时间点（3、6、12个月）的表现均显著差于ADT组（p ≤ 0.010）。此外，在主观认知功能方面，ADT+ARPI组患者也报告了更严重的认知障碍，其感知到的认知能力(PCA)在3个月和6个月时显著低于ADT组（p ≤ 0.033）。

认知功能随时间呈现动态变化

研究还观察到，在引入ARPI治疗后，ADT+ARPI组患者的认知功能呈现动态变化。在治疗初期（3个月），多数客观认知领域的评分出现下降。然而，在随后的6至12个月期间，除处理速度/注意力外，其他五个客观认知领域的评分均出现回升。主观认知功能评分也表现出类似的趋势，在治疗前6个月下降，之后趋于稳定。这一发现提示，患者可能对治疗相关的认知副作用产生了一定的适应或代偿。

基线因素与认知变化相关

在ADT+ARPI组患者中，研究人员进一步分析了基线特征与认知变化的关系。结果显示，病前智力功能水平（fNART评分）较低与工作记忆和处理速度/注意力的下降显著相关。此外，基线时的疲劳程度也与视空间能力、视觉记忆和主观认知功能的下降密切相关，强调了在评估认知功能时考虑患者整体症状负担的重要性。

研究结论与讨论

本研究首次在前瞻性、对照设计的框架下，直接比较了ADT+ARPI联合治疗与ADT单药治疗对老年mPC患者认知功能的影响。研究结论明确指出，在ADT基础上加用ARPI会显著加重患者的认知负担，表现为客观认知功能（尤其是处理速度/注意力）和主观认知功能的双重损害。

这一发现具有重要的临床意义。首先，它证实了ARPI是导致认知功能障碍的独立风险因素，而不仅仅是疾病进展或ADT的后果。其次，研究强调了处理速度/注意力是受ARPI影响最敏感的认知领域。这一领域的功能对于维持老年人的独立生活能力至关重要，涉及金钱管理、时间规划等复杂日常活动。因此，ARPI相关的认知损害可能直接影响患者的生活质量和治疗依从性。

研究还揭示了认知功能随时间变化的动态模式，即治疗初期的下降和后续的稳定或部分恢复。这提示患者可能通过调动认知储备等机制来代偿治疗带来的神经毒性。此外，基线疲劳和病前智力水平被确定为认知功能下降的预测因素，为临床识别高危人群提供了线索。

尽管本研究存在样本量有限等局限性，但其结果强烈呼吁临床医生在启动ARPI治疗前，应充分告知患者潜在的认知风险，并在治疗过程中使用特定的客观和主观认知评估工具进行监测。对于老年mPC患者，在追求生存获益的同时，维护认知功能和生活质量同样重要。未来的研究应致力于开发更敏感的评估工具，并探索有效的干预策略，以减轻激素治疗带来的认知负担。