脑脊液生物标志物在早发性痴呆认知障碍与神经精神症状中的特异性贡献

《Acta Neuropsychiatrica》：Distinct contributions of cerebrospinal fluid biomarkers to cognitive impairment and neuropsychiatric symptoms in young-onset dementia

本研究聚焦于早发性痴呆（YOD）中神经精神症状（NPS）与认知障碍的病理机制关联。研究人员通过分析脑脊液（CSF）中Aβ42、P-tau181、T-tau及NfL等生物标志物，发现Tau相关神经退行性变（P-tau181/T-tau）与记忆损害密切相关，且在非AD痴呆中，T-tau水平与NPS严重程度显著相关。该研究揭示了Tau病理在YOD认知与行为症状中的核心作用，为精准诊断与治疗提供了新靶点。

　　

论文解读

研究背景：早发性痴呆的“双重打击”与未解之谜

当人们谈论痴呆症时，脑海中浮现的往往是年迈的老人。然而，有一类被称为“早发性痴呆”（Young-Onset Dementia, YOD）的疾病，其症状在65岁之前就已出现，给患者及其家庭带来了更为沉重的打击。与晚发性痴呆相比，YOD不仅病因更为复杂（包括早发性阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、血管性痴呆等），其临床表现也更为棘手——高达90%的患者会伴随出现抑郁、焦虑、易怒、激越等神经精神症状（Neuropsychiatric Symptoms, NPS）。

这些NPS不仅是患者痛苦的主要来源，还会显著加速认知功能的衰退，并给照护者带来巨大的负担。然而，一个核心的科学难题摆在面前：这些NPS究竟是大脑退行性病变的直接产物，还是患者面对认知能力下降时产生的心理反应？如果它们是病理性的，那么其背后的分子机制是什么？目前，关于脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）生物标志物（如Aβ42、P-tau181、T-tau、NfL）与NPS及认知功能之间关系的证据仍然相互矛盾且不明确，尤其是在YOD这一特殊人群中。

为了解开这个谜团，由Wei-Hsuan Chiu领衔的研究团队开展了一项研究，旨在系统性地探索CSF生物标志物、NPS与认知功能在YOD患者中的复杂关系，并试图揭示这些生物标志物是否在NPS与认知之间扮演着“调节者”或“中介者”的角色。该研究成果已发表于《Acta Neuropsychiatrica》。

关键技术方法

本研究采用回顾性横断面设计，纳入了46名在墨尔本皇家医院神经精神病学中心确诊的YOD患者。研究人员通过标准化的神经心理学评估将认知功能划分为记忆回忆、延迟识别记忆、执行功能、语言、注意与处理速度、视空间功能等六个核心领域。神经精神症状（NPS）则通过患者自评的抑郁焦虑压力量表（DASS-21）和照料者评定的剑桥行为量表修订版（CBI-R）进行量化。所有患者均接受了腰椎穿刺，其脑脊液样本通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测了Aβ42、P-tau181、T-tau和神经丝轻链蛋白（NfL）的水平。统计分析主要采用广义线性模型（GLM）来检验生物标志物、NPS与认知功能之间的关联，并利用Bootstrap法计算置信区间以增强结果的稳健性。

研究结果

1. 人口学与临床特征

研究共纳入46名YOD患者，其中24名（52%）为早发性阿尔茨海默病（YOAD），22名（48%）为非AD痴呆（包括行为变异型额颞叶痴呆、血管性痴呆等）。两组患者在年龄、病程、教育年限及总体NPS严重程度上无显著差异。认知功能方面，YOAD患者主要表现为记忆回忆（Z=-2.0）和延迟识别记忆（Z=-1.6）的严重受损，而非AD痴呆患者则在语言（Z=-1.6）和执行功能（Z=-1.5）方面受损更重。

2. 生物标志物与认知功能的关联

在调整了年龄、性别和诊断后，研究发现CSF中P-tau181和T-tau水平与YOD患者的记忆回忆功能呈显著负相关。具体而言，P-tau181水平越高，记忆回忆能力越差（B=-0.10, 95%CI=[-0.20, -0.01]）；T-tau水平越高，记忆回忆能力也越差（B=-0.06, 95%CI=[-0.13, -0.01]）。这一关联在YOAD和非AD痴呆两个亚组中均保持一致，且不受NfL水平的影响。值得注意的是，NfL与任何认知领域均未显示出显著关联。

3. 生物标志物与神经精神症状的关联

在非AD痴呆亚组中，研究发现T-tau水平与行为症状的严重程度（CBI-R总分）呈显著正相关（B=0.76, 95%CI=[0.06, 3.52]），即T-tau水平越高，行为问题越严重。这一关联独立于年龄、性别、诊断和NfL水平。然而，在YOAD亚组中未发现此关联。此外，NfL与任何NPS维度均无显著关联。

4. 神经精神症状与认知功能的关联

研究发现，YOD患者的总DASS-21得分（反映心理困扰程度）与延迟识别记忆功能呈显著负相关（B=-0.10, 95%CI=[-0.16, -0.02]），即心理困扰越严重，延迟识别记忆能力越差。进一步分析发现，焦虑（B=-0.24）和压力（B=-0.22）是这一关联的主要驱动因素，而抑郁的关联相对较弱（B=-0.17）。重要的是，焦虑和压力与延迟识别记忆的关联在进一步调整了所有核心生物标志物（Aβ42, P-tau181, T-tau, NfL）后依然保持显著，表明这种关联独立于神经退行性病变的生物标志物。

5. 调节与中介效应分析

研究未发现CSF生物标志物在NPS与认知功能的关系中起到显著的调节或中介作用。

研究结论与讨论

本研究为理解YOD中认知障碍与神经精神症状的病理生理机制提供了新的、分化的视角。

首先，研究证实了Tau相关神经退行性变（由P-tau181和T-tau反映）是YOD患者记忆损害的核心驱动因素。这一关联在YOAD和非AD痴呆中均存在，提示Tau病理可能通过破坏海马和内侧颞叶等记忆相关脑区的突触信号传递和神经元完整性，导致记忆功能下降，且这一机制在不同病因的YOD中具有共性。

其次，研究揭示了T-tau与NfL在YOD中扮演着不同的角色。T-tau与记忆损害和行为症状均相关，而NfL则与两者均无显著关联。这支持了T-tau和NfL反映的是互补但解剖学上不同的病理过程：T-tau更倾向于反映皮层和边缘系统的神经元损伤，而NfL则更广泛地反映轴索损伤。在非AD痴呆中，T-tau与行为症状的关联提示，Tau相关的皮层神经元损伤可能直接导致了情绪调节和行为控制网络的破坏。

第三，研究发现焦虑和压力症状与延迟识别记忆损害独立相关，且这种关联不受核心神经退行性生物标志物的影响。这表明，在YOD中，焦虑和压力可能通过非退行性机制（如慢性应激导致的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱、神经炎症或单胺能信号改变）来影响认知功能。这提示我们，在临床上需要区分“反应性”的焦虑/压力症状（可能对心理干预更敏感）和“病理性”的抑郁症状（可能由神经退行性变直接驱动），从而为精准治疗提供依据。

尽管本研究未发现生物标志物的调节或中介效应，但这可能受限于样本量较小和诊断异质性。未来的研究需要在更大规模、纵向随访的队列中，结合多模态影像学和神经炎症标志物，进一步验证这些发现，并最终构建能够预测YOD患者症状轨迹的精准诊断模型。