《Sages-Femmes》：Integrative Omics Analyses Identified a Damaging Protein–Altering Variant in
KIF1B Contributing to the Risk Of Craniofacial Microsomia
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本研究利用多组学整合方法分析人类颅面发育超级增强子（hCFSEs），发现35个颅面发育相关基因在Carnegie stages 13-17显著富集（p<0.05），如SHROOM3基因。通过深度测序和功能验证，首次鉴定出KIF1B基因c.2525T>C变异，为分子诊断和靶向治疗提供依据。
瓦希德·阿沃托耶（Waheed Awotoye）|佩德罗·A·桑切斯-拉拉（Pedro A. Sanchez–Lara）|斯蒂芬·叶恩（Stephen Yen）|艾米丽·法罗（Emily Farrow）|曹霍军（Huojun Cao）|阿琳·佩特林（Aline Petrin）|莉娜·莫雷诺·乌里韦（Lina Moreno Uribe）|维拉萨特普鲁什·阿拉雷迪（Veerasathpurush Allareddy）|尚卡尔·伦加萨米·维努戈帕兰（Shankar Rengasamy Venugopalan）
美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学口腔健康研究所
部分内容摘要
人类颅面超级增强子中CFM基因的富集
对颅面形态发生至关重要的基因的转录调控由人类颅面超级增强子（hCFSEs）介导[22]。为了评估与CFM相关的基因是否在hCFSEs调控的基因中富集，我们使用了公开可用的hCFSE数据集（NCBI GEO GSE97752）[22]进行了富集分析。通过散点图来评估统计显著性，其中x轴表示–log10(p值)，y轴表示比值比。结果以散点图的形式呈现。
在潜在的hCFSE目标中富集的CFM候选基因
首先，我们研究了已知CFM基因在hCFSEs潜在目标中的富集情况（图2）。我们评估了35个与CFM发病机制相关的基因在人类颅面发育相关的不同时期（Carnegie阶段CS）的富集情况（图2A）。观察到这些与CFM相关的基因在hCFSEs中显著富集，尤其是在Carnegie阶段13-17（p < 0.05）（图2A）。例如，SHROOM3基因与CFM发病机制密切相关，表现出明显的富集现象。
讨论
由于这种出生缺陷在人群中的发病率较低，基于概率模型的分析难以进行，因为可用的样本量相对较小，不足以识别出具有显著风险变异的基因。这解释了为什么只有少数全基因组关联研究[11,15]。因此，我们采用了一种高度可重复、严谨的综合多组学方法来识别导致CFM出生缺陷的遗传风险因素。
结论
表观基因组分析显示，CFM候选基因在hCFSEs中显著富集。通过综合组学方法，我们在CFM候选基因KIF1B（c.2525T>C）中鉴定出一个可能的致病变异。这种策略展示了发现新的致病变异和改善CFM分子诊断的潜力。通过这些方法加深对CFM分子发病机制的理解，将有助于开发针对性的治疗方法，并最终可能减少该疾病的发病率。
关于手稿准备过程中生成式AI和AI辅助技术的声明
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声明
维拉萨特普鲁什·阿拉雷迪（Veerasathpurush Allareddy）博士担任《Seminars in Orthodontics》的副主编，并担任《Gramer Symposium Edition》的特邀编辑。
CRediT作者贡献声明
瓦希德·阿沃托耶（Waheed Awotoye）：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原始草稿、数据可视化、验证、软件使用、方法论设计、实验设计、数据分析、概念构建。佩德罗·A·桑切斯-拉拉（Pedro A. Sanchez–Lara）：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原始草稿、资源获取、方法论设计、实验设计、数据管理。斯蒂芬·叶恩（Stephen Yen）：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原始草稿、资源获取、方法论设计、实验设计、概念构建。艾米丽·法罗（Emily Farrow）：撰写 – 审稿与编辑、撰写 –
致谢
本研究得到了美国正畸医师协会基金会（American Association of Orthodontists Foundation）对尚卡尔·伦加萨米·维努戈帕兰（Shankar Rengasamy Venugopalan）的资助。
