综述：鼻内胰岛素治疗轻度认知障碍和阿尔茨海默病：随机对照试验的系统评价和荟萃分析

《Revue Neurologique》：Intranasal insulin for mild cognitive impairment and Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

阿尔茨海默病鼻腔胰岛素干预的系统综述和元分析显示，在轻度认知障碍或轻中度AD患者中，鼻腔胰岛素未显著改善认知功能（ADAS-Cog13、CDR-SB、DSRS、延迟回忆）、功能能力（ADCS-ADL）或生物标志物（Aβ42、总tau、p-tau181），且胃肠道事件更常见，心血管事件较少，但样本量较小且缺乏标准化剂量设计。

　　

A.M.P. Silva | O.R. Gon?alves | G.C.N. Tudella | M.V.S. Nascimento | M.A.O.M. Pereira | L.A.O. Nantes | J.V.A. Fernandes | D.G. Quiroga | D.V.S. Lima Jr | E.S. Franco | M.B.S. Maia

巴西伯南布哥联邦大学生理学与药理学系，累西腓，PE州

摘要

背景

中枢性胰岛素抵抗已被认为与阿尔茨海默病（AD）的病理生理学有关，这支持了这样一种假设：在某些个体中，AD可能代表“3型糖尿病”。鼻喷胰岛素被提出作为一种非侵入性方法，以增强大脑的胰岛素信号传导，同时将外周代谢效应降到最低，但临床证据仍不一致。

方法

我们对比较鼻喷胰岛素与安慰剂的随机对照试验（RCTs）进行了系统回顾和荟萃分析，研究对象为轻度认知障碍（MCI）或轻度至中度AD患者。主要结局指标包括认知表现（ADAS-Cog13、CDR-SB、DSRS、延迟回忆）和功能能力（ADCS-ADL）的变化。次要结局指标包括脑脊液（CSF）生物标志物（Aβ42、总tau、磷酸化tau）以及安全性终点。文献检索在PubMed、Embase和Cochrane Central中进行，截至2025年4月。使用随机效应模型汇总效应估计值，并通过Cochrane RoB 2工具评估偏倚风险。

结果

共有5项RCT符合纳入标准，涉及540名参与者。汇总分析显示，鼻喷胰岛素与安慰剂在ADAS-Cog13（平均差异：-1.09 [95% CI: -4.89; 2.71]）、ADCS-ADL（平均差异0.06 [?0.33; 0.45]）、CDR-SB、DSRS或延迟回忆方面没有显著差异。未观察到对CSF Aβ42、总tau或p-tau181的显著影响。使用胰岛素时胃肠道不良事件更常见（风险比：1.57 [95% CI: 1.15; 2.14]），而心血管事件较少见（风险比：0.30 [0.12; 0.79]）。其他安全性结局方面没有差异，两组之间的停药率相当。

结论

鼻喷胰岛素总体耐受性良好，但在MCI或轻度至中度AD患者中并未带来明显的认知、功能或生物标志物改善。现有证据不支持其常规临床应用，需要进一步进行标准化剂量、更长随访时间和分层生物标志物的试验，以明确其治疗潜力。

缩写说明

AD
阿尔茨海默病
ADAS-Cog13
阿尔茨海默病评估量表-认知子量表（13项版本）
ADCS-ADL
阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动量表
Aβ42
β-淀粉样肽1-42
CNS
中枢神经系统
CDR-SB
临床痴呆评定-箱和条总和
CI
置信区间
CSF
脑脊液
DSRS
痴呆严重程度评定量表
GLP-1
胰高血糖素样肽-1
ITT
治疗意向
IV
逆方差
MCI
轻度认知障碍
MH
Mantel-Haenszel方法
NPI
神经精神检查表
p-tau

方法

我们已在PROSPERO平台前瞻性注册了这项系统回顾和荟萃分析（注册编号：CRD420251113470）。该回顾遵循PRISMA指南和Cochrane关于干预措施系统回顾的方法学标准[30]、[31]。

研究选择

图1中的PRISMA流程图总结了研究选择过程。从PubMed（306条）、Embase（1262条）和Cochrane Library（104条）共检索到1672条记录。剔除368条重复记录后，根据标题和摘要筛选出1304项研究，其中1288条被排除。剩余的16篇全文文章经过检索和资格评估，有11篇因以下原因被排除：6篇文章的研究对象重叠。

讨论

本荟萃分析综合了评估鼻喷胰岛素在轻度至中度AD患者中的疗效、安全性和生物标志物效应的RCTs。鼻喷胰岛素并未带来认知、功能或生物标志物的显著改善。关键指标（如ADAS-Cog13、CDR-SB和延迟回忆）的效应估计值始终不显著。同样，功能能力也未见改善。

结论

尽管鼻喷胰岛素被提议作为AD的疾病修饰策略，但现有证据并不支持这一观点。其对认知、功能和CSF生物标志物的影响微小、不一致且临床意义不大。该干预措施未能可靠地调节Aβ42、总tau或p-tau181，且缺乏验证其生物活性的药效学生物标志物。虽然安全性总体可接受，但这无法弥补其疗效上的不足。

资金声明

作者声明在撰写本手稿过程中未收到任何资金、资助或其他支持。

作者贡献

A.M.P. Silva、O.R. Gon?alves、G.C.N. Tudella、J.V.A. Fernandes、M.A.O.M. Pereira、M.V.S. Nascimento和L.A.O. Nantes起草了初稿。D.G. Quiroga、D.V.S. Lima Jr和E.S. Franco参与了研究构思、方法学设计和验证工作。L.A.O. Nantes、D.V.S. Lima Jr和E.S. Franco负责数据管理和统计分析。A.M.P. Silva、M.B.S. Maia和E.S. Franco进行了偏倚风险和质量评估。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

致谢

我们感谢高等教育人员协调委员会（CAPES）通过研究生奖学金计划提供的财政支持。PROSPERO注册协议编号：CRD420251113470。