《Revue Neurologique》：Small vessel disease: Trigger or bystander of late-onset epilepsy of unknown origin?
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晚期发作性癫痫（LOEU）与脑小血管病（cSVD）的关联存在矛盾结果，可能源于方法学局限。OSA、淀粉样病及tauopathy等与LOEU及cSVD均独立相关，需进一步研究其相互作用机制。
E. Hologne|Y. Chen|S. Moulin|L. Tyvaert
法国兰斯大学医院神经科，Cognacq-Jay大道45号，51092兰斯邮编
摘要
原因不明的晚发性癫痫（LOEU）是一种常见且致残的疾病。新的证据表明，LOEU可能与新发痴呆之间存在潜在联系。脑小血管疾病（cSVD）是一种常见的病理状况，是中风和痴呆的主要风险因素。据推测，cSVD可能通过血脑屏障功能障碍促进LOEU的发展和认知功能下降。本综述总结了目前关于LOEU与cSVD之间关联的研究数据，指出了结果上的矛盾之处，这可能是由于方法学上的局限性所致。此外，在60岁以上的患者中，常常观察到阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、淀粉样变性以及tau蛋白病变等状况，这些状况分别与LOEU和cSVD独立相关。迄今为止，尚无确凿证据表明cSVD是LOEU的致病因素。这些疾病之间的复杂相互作用需要进一步研究，以量化每种病理状况对LOEU发展的影响。未来需要采用严格的方法学进行更多研究，以确定cSVD是LOEU的直接诱因，还是仅仅是其中的伴随因素。
引言
晚发性癫痫是指在55至70岁之间发病的癫痫。这是一种常见疾病，其发病率随年龄增长而增加[1]、[2]。在这个年龄段，常见的病因包括血管性（缺血性或出血性皮质病变）、肿瘤性和创伤后性[1]、[3]。尽管国际抗癫痫联盟[4]尚未对晚发性癫痫进行正式分类，但临床实践中普遍认为神经退行性病变也可能导致该疾病。然而，大约三分之一的晚发性癫痫病例病因不明，被称为原因不明的晚发性癫痫（LOEU）[3]。
这些病例的后果可能非常严重。多项研究表明，LOEU与新发痴呆之间存在关联[5]、[6]、[7]。这些发现引发了一些问题，尤其是LOEU是否作为阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病的危险因素或诱因。
然而，LOEU患者中新发痴呆的病因尚未明确。在这个年龄段，其他常见病理状况既会导致认知功能下降，也可能引发癫痫发作，例如阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、脑tau蛋白病变和脑小血管疾病（cSVD）。
cSVD影响大脑的小穿支动脉、毛细血管和静脉，导致磁共振成像（MRI）上可见的典型病变（如血管性白质高信号（WMH）、微出血、血管周围间隙扩大（EPVS）、皮质萎缩、皮质铁沉着以及腔隙性梗死[8]（图1）。cSVD的病理生理机制尚不完全清楚，但可能涉及整个神经血管单元和血脑屏障（BBB）。cSVD的存在具有临床意义：它是中风和血管性痴呆的已知风险因素[9]。
多年来，研究人员一直在试图阐明cSVD与LOEU之间的关系。不幸的是，由于方法学上的偏差，他们的研究结果存在矛盾[表1]。因此，目前尚难以确定cSVD是否确实参与了LOEU的发病过程，还是仅仅反映了由于OSA、淀粉样变性和tau蛋白病变等脆弱因素而加剧的脑组织脆弱性。
本综述将首先总结现有文献中关于cSVD与LOEU之间关联的研究，包括流行病学数据（如两种疾病的共病情况）和基础研究数据。随后，我们将探讨淀粉样变性、tau蛋白病变和OSA与LOEU之间的关系，这些因素都可能参与LOEU的发展，并与cSVD相互作用。在整个研究过程中，我们将考虑两个主要假设：cSVD是否是癫痫发生的直接原因，或者它仅仅反映了大脑潜在的脆弱性。
方法
我们系统地检索了PubMed、PsycINFO和Web of Science数据库中2025年之前发表的相关研究，评估了LOEU与cSVD、LOEU与淀粉样变性、LOEU与tau蛋白病变、LOEU与OSA、cSVD与淀粉样变性、cSVD与tau蛋白病变、cSVD与OSA、OSA与淀粉样变性以及OSA与tau蛋白病变之间的关联。我们使用的关键词包括：晚发性癫痫、非病变性晚发性癫痫、原因不明、小血管疾病、脑小血管疾病等。
LOEU患者中cSVD的患病率：结果存在矛盾
多项研究探讨了cSVD病变的患病率。例如，Maxwell等人回顾性地纳入了LOEU患者和首次出现无诱因癫痫发作的患者，并将他们与因头痛就诊的健康对照组（HC）进行了比较。LOEU被定义为60岁以后发病的癫痫。然而，研究并未排除有结构性病变的患者，这些患者占患者总数的18.1%。他们对比了两组患者的计算机断层扫描（CT）和MRI检查结果。
淀粉样变性和tau蛋白病变促进癫痫发作和cSVD
多项研究调查了淀粉样变性、tau蛋白病变与LOEU之间的潜在联系。使用动物模型或培养神经元的研究表明，异常的淀粉样肽[23]、[24]、[25]、正常的tau蛋白以及磷酸化tau蛋白[26]具有致癫痫作用。相反，癫痫发作可能促进磷酸化tau蛋白的积累[27]。此外，阿尔茨海默病（AD）与晚发性癫痫之间存在显著的流行病学关联[28]、[29]。Liguori等人在12个月的随访中发现……
阻塞性睡眠呼吸暂停：LOEU、淀粉样变性、tau蛋白病变和cSVD之间的另一个混淆因素
OSA与晚发性癫痫之间存在明确关联。据估计，约55.5%的晚发性癫痫患者同时患有OSA[44]。另一方面，无论年龄如何，患有OSA都是发生癫痫的风险因素[45]。血氧饱和度指数与晚发性癫痫的发生更为相关[46]。这些结果支持了相关病理生理机制，即呼吸暂停会导致氧化应激，进而改变血脑屏障（BBB），导致组织间间隙的变化……
结论
由于各种研究中存在显著的方法学偏差，无法确定cSVD与LOEU之间存在真正的关联。这种共存现象可能与患者的年龄有关。此外，cSVD与其他常见病理状况（如OSA、淀粉样变性和tau蛋白病变）的结合可能共同导致脑组织脆弱性增加、血脑屏障改变以及血液相关因子在组织间的积聚。
伦理声明
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