《Parkinsonism & Related Disorders》：White matter hyperintensities in the deep cerebral venous territory differ between subcortical and cortical 4-repeat tauopathies
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本研究通过静脉区域和分层图谱分析，比较了皮质型与亚皮质型4Rtauopathy患者的白质高信号分布差异，发现亚皮质组在深静脉区域及脑室周围层分布更多，提示静脉系统功能障碍可能在亚皮质变体病理机制中起重要作用。
Mu-Hui Fu | Ryota Satoh | Farwa Ali | Heather M. Clark | Julie Stierwalt | Yehkyoung C. Stephens | Hossam Youssef | Jerusha G. Bhaskaran | Dennis W. Dickson | Keith A. Josephs | Jennifer L. Whitwell
美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所神经科，邮编55905
摘要
背景
进行性核上性麻痹（PSP）综合征和皮质基底节综合征（CBS）是由于4重复序列（4R）tau蛋白病变引起的非典型帕金森病。这两种疾病影响大脑的同一网络区域，但皮质和皮下区域的受累程度有所不同。白质高信号（WMHs）在神经退行性疾病中较为常见，然而关于其在4R-tau蛋白病变中的分布情况知之甚少。
目的
本研究旨在利用基于静脉分布的图谱及衍生层图谱，评估以皮质或皮下为主的4R-tau蛋白病变患者的白质高信号分布情况。
方法
梅奥诊所神经退行性疾病研究小组招募了95名符合PSP或CBS临床特征的参与者，并将其分为皮质型（n=64）和皮下型（n=31）。研究人员计算了浅表和深层脑静脉区域以及室周（PV）区域的白质高信号体积。同时，创建了一个分层图谱，用于评估从侧脑室（LV）到脑表面的白质高信号分布。各组之间的白质高信号体积、临床检查结果及血管相关病史进行了比较，并与50名年龄匹配的对照组进行了对比。
结果
与皮质型患者相比，皮下型患者在深层静脉区域的白质高信号更明显（p=0.04）。皮下型患者的白质高信号主要分布在第5至10层（距离侧脑室12-30毫米处，p≤0.01）。皮下型患者中，既往中风、慢性肾病和头痛的发病率较高。
结论
深层脑静脉区域及假定的分水岭区域的白质高信号分布表明，静脉系统的功能障碍可能在4R-tau蛋白病变的病理机制中起作用，尤其是在皮下型病变中。
引言
进行性核上性麻痹（PSP）综合征和皮质基底节综合征（CBS）是由4重复序列（4R）tau蛋白病变引起的非典型帕金森病。这两种综合征具有不同的特征，但某些PSP亚型会表现出CBS的症状。[1][2]此外，这些综合征也可能由PSP或皮质基底节退化引起。[3]放射学研究显示，PSP和CBS共同影响皮质、皮下和脑干区域。[4]然而，这些区域在病变中的受累程度存在差异。CBS主要影响前额叶皮质。[5]某些PSP亚型主要影响大脑的皮质区域，例如以CBS为主要表现的PSP（PSP-CBS）、以言语/语言障碍为主要表现的PSP（PSP-SL）和以额叶症状为主的PSP（PSP-F）。相反，其他亚型主要影响皮下和脑干结构，皮质受累较少，例如以帕金森症状为主的PSP（PSP-P）、以步态冻结为主要表现的PSP（PSP-PGF）和以姿势不稳为主要表现的PSP（PSP-PI）。[6]病理学和机器学习影像学研究[7][8]支持将PSP亚型分为皮质型和皮下型，以更好地反映4R-tau蛋白病变的解剖异质性。最常见的PSP亚型——Richardson综合征（RS）同时涉及皮质和皮下区域。[6]
方法
脑深部白质变化最初被描述为“白质疏松”，后来被统一称为“白质高信号（WMHs）”。Fazekas将WMHs分为两类：与脑室系统相关的室周WMHs（PVWMHs）和位于皮质下白质中的深层WMHs（DWMHs）。[10]WMHs被视为小血管疾病的标志，其发生率随年龄增长而增加，并与多种血管风险因素相关。大多数关于神经退行性疾病的研究集中在阿尔茨海默病（AD）上，[9]而对帕金森病（PD）或非典型帕金森症状的研究较少。一项意大利研究显示，近三分之二的PSP患者存在WMHs。[11]在我们的正常压力脑积水（NPH）研究中，蛛网膜下腔扩大（DESH）阳性的患者群中WMHs更为明显，这些患者主要为PSP患者。[12]
传统上认为动脉病变是WMHs的原因，但WMHs的分布与主要动脉区域不符，且动脉狭窄与WMHs之间的关联较弱。[13]Moody等人提出了白质疏松中的室周小静脉胶原变性新概念，[14]这一观点得到了AD研究的支持。[15]大脑的表层和深层区域由两个静脉系统负责引流。在我们的NPH研究中，我们发现WMHs的分布与内侧脑静脉（ICVs）的分布一致，属于深层静脉区域。[12]
本研究旨在评估不同静脉引流区域中4R-tau蛋白病变（包括PSP和CBS）患者的白质高信号分布情况。我们使用了基于静脉分布的图谱以及无需预设解剖结构的图谱。我们假设皮质型和皮下型患者的白质高信号分布存在差异，并符合脑静脉系统的分布规律。
参与者
2009年9月至2023年10月期间，梅奥诊所神经退行性疾病研究小组在明尼苏达州罗切斯特市前瞻性招募了172名符合运动障碍协会（MDS）PSP综合征[1]或皮质基底节退化（CBD-CBS）表型的参与者。在PSP-CBS的分类中，我们仅纳入了符合PSP-CBS诊断标准的患者（因其更具特异性）。
结果
在172名参与者中，65人被归类为皮质型，其中29人患有CBS，15人患有PSP-SL，6人患有PSP-F，15人患有PSP-CBS。一名皮质型患者的白质高信号异常严重（Z-score = 6.68，见补充图2），被排除在外。31人被归类为皮下型，其中3人患有PSP-PI，9人患有PSP-PGF，19人患有PSP-P。
讨论
本研究评估了影响皮质和皮下区域的非典型帕金森病患者的白质高信号分布情况。两组患者的白质高信号体积均高于年龄匹配的对照组，其中皮下型患者在深层静脉区域的白质高信号更明显。
此前很少有研究关注非典型帕金森病中的白质高信号。一项研究探讨了与年龄相关的白质变化（ARWMC）[4]。
作者贡献声明
Farwa Ali：项目管理和研究工作
Heather M. Clark：项目管理和研究工作
Julie Stierwalt：项目管理和研究工作
Yehkyoung C. Stephens：项目管理和研究工作
Hossam Youssef：软件开发、方法学设计及数据分析
Jerusha G. Bhaskaran：方法学设计及数据分析
Dennis W. Dickson：资源协调及研究支持
Keith A. Josephs：论文撰写、审稿与编辑、研究监督及资金申请
Jennifer L. Whitwell：论文撰写及审稿
数据共享
所有研究数据将以匿名形式提供给符合条件的研究者。
资助
本研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）的资助（项目编号：R01-NS89757、R01-DC12519、R01-DC14942和R01-AG087140）。我们感谢高雄长庚纪念医院对Fu博士的研究支持。作者声明与本研究无关的任何利益冲突。
利益冲突声明
作者声明不存在任何利益冲突。
致谢
我们感谢Clifford Jack, Jr博士及ADIR实验室提供了本研究使用的自动化白质高信号标记工具。
