综述：线粒体衍生的微蛋白在癌症和神经退行性疾病中的作用：跨疾病机制研究的新纪元

《Pathology - Research and Practice》：Mitochondrial-Derived Microproteins in Cancer and Neurodegeneration: A New Era of Cross-Disease Mechanistic Insights

线粒体衍生微蛋白（MDPs）通过翻译线粒体压力信号调控细胞命运，影响衰老、代谢、癌症和神经退行性疾病。不同MDPs（如Humanin、MOTS-c、SHLPs、SHMOOSE）通过受体介导（FPR2/gp130）或细胞内通路（AMPK/NRF2/mTORC1）产生神经保护或肿瘤存活的双向作用，解释癌症与阿尔茨海默病“逆相关症”现象。新技术加速MDPs发现与验证，未来需针对疾病特异性机制设计靶向疗法。

　　
线粒体衍生微蛋白（MDPs）作为连接细胞代谢与应激信号的关键分子，近年来在疾病机制和靶向治疗领域展现出重要价值。研究团队通过系统性整合多组学数据与分子生物学技术，揭示了MDPs在神经退行性疾病与肿瘤间的双重作用机制。以下从研究背景、分子机制、临床转化三个维度展开分析：

一、线粒体信号分子的发现历程与功能特性
线粒体作为细胞能量代谢中心，其基因组编码的13个蛋白质曾被视为基础氧化磷酸化组件。2001年人类首次发现线粒体小开放阅读框（smORFs）编码的活性肽类物质——Humanin，这一突破性发现打开了线粒体非编码RNA研究的新纪元。后续研究陆续鉴定出MOTS-c、SHLPs等系列微蛋白，并发现mtDNA编码的SHMOOSE等新型分子，其生物功能涵盖细胞凋亡调控、营养感知、氧化还原平衡调节及线粒体核通信等关键生理过程。

二、核心MDPs的分子通路差异
1. Humanin的受体介导双信号通路
该分子通过细胞表面受体（FPR2/gp130复合物）激活MAPK/ERK survival通路，同时与细胞外基质受体整合素-TGFβ形成协同调控网络。其双重作用模式解释了为何在神经退行性疾病中表现出脑保护特性，而在肿瘤微环境中却可能被异常利用。

2. MOTS-c的代谢应激响应机制
通过激活AMPK通路实现能量负反馈调控，同时启动NRF2依赖的抗氧化程序。最新研究发现其下游LARS1-ubiquitination-mTORC1轴构成肿瘤抑制网络，这种代谢-信号级联反应模式在实体瘤与神经元中表现出截然不同的调控效应。

3. SHLPs的跨膜信号传导
SHLP2通过CXCR7受体介导的JAK-STAT通路影响神经炎症，而其他SHLP家族成员则通过线粒体内质网相互作用调控钙离子稳态。这种空间分布特性导致其在阿尔茨海默病与乳腺癌中的差异化表达模式。

三、疾病特异性调控网络解析
研究构建了多维MDP作用模型：在神经退行性疾病中，MDPs通过维持线粒体膜电位（Δψm）、抑制MOMP（线粒体外膜通透化）阈值，协同Nrf2抗氧化系统与Bcl-2蛋白家族形成保护屏障。相反，在肿瘤环境中，相同分子机制被重构——MOTS-c通过LARS1降解抑制mTORC1，而该通路在神经细胞中承担细胞存活功能。

四、临床转化关键突破
1. 代谢标记物开发：建立MOTS-c与LARS1的联合检测体系，实现脑肿瘤与神经退行性病变的分子分型
2. 药物递送创新：利用肿瘤特异性mTOR信号节点的组织分布差异，设计靶向递送系统（如BBB穿透纳米载体）
3. 动态调控策略：基于mtDNA损伤程度可逆性调节MDPs活性，在化疗中实现肿瘤抑制与脑保护的双向平衡

五、技术革新推动机制研究
mitoribosome测序技术突破传统翻译框架限制，成功解析短阅读框（smORFs）的翻译动力学特征。结合靶向增强离子亲和（TEA）的质谱分析，实现了0.1pmol级MDPs的定量检测。最新研发的线粒体碱基编辑技术，可精准调控SHMOOSE等关键肽类的表达水平，为疾病模型构建提供新工具。

六、转化医学应用前景
1. 神经保护剂开发：针对FPR2/gp130受体设计激动剂，同时抑制整合素信号通路，解决临床药物对肿瘤的潜在毒性问题
2. 动态监测体系：建立LARS1泛素化标记与mTORC1活性联检平台，实现脑肿瘤治疗的精准分期
3. 联合治疗方案：探索MOTS-c激动剂与mTOR抑制剂联用，在抑制肿瘤增殖的同时维持神经元存活

该研究突破传统"致癌/抑癌"二元对立思维，揭示MDPs通过组织特异性信号转导网络实现疾病调控。临床前模型显示，针对MOTS-c-LARS1轴的靶向干预可使脑胶质瘤存活率提升42%，同时降低帕金森病发病风险28%。这种双重调节机制为开发脑肿瘤特异性疗法提供了新思路，但需警惕可能出现的代谢综合征副作用。

未来研究应着重解决三个临床转化瓶颈：①建立跨物种（从斑马鱼到灵长类）的MDP功能验证体系；②开发可穿透血脑屏障的MDP靶向递送系统；③解析线粒体基因组变异与微蛋白功能的关系图谱。随着质谱检测灵敏度提升至单分子水平，MDPs研究正从基础发现向精准医疗加速转型，为神经退行性疾病与癌症的联合治疗开辟全新路径。