综述：帕金森病中的成人神经发生功能障碍：分子病理学及其功能意义

《Pathology - Research and Practice》：Adult neurogenesis dysfunction in Parkinson’s disease: Molecular pathology and functional implications

本研究综述帕金森病（PD）中多巴胺信号通路、神经营养因子、肠道菌群及神经炎症等机制对成年神经发生的影响，探讨促进内源性神经发生以补偿多巴胺能神经元丢失的治疗策略，强调精准调控神经发生对临床转化的重要性。

　　

Xiongjie He|Tilong Huang|Ai Yang|Yafang Li|Liping Bai|Yanmei Chen|Jie Bai|Xianwen Zhang

昆明理工大学医学院分子神经生物学实验室，中国昆明650500

摘要

帕金森病（PD）是一种神经退行性疾病，其特征是产生多巴胺的神经元内α-突触核蛋白的积累及其随之而来的死亡。尽管PD的具体病因尚不清楚，但新的证据表明，神经发生受到干扰在PD的病理生理过程中起着关键作用。神经发生具有再生作用，是治疗PD的一个有前景的目标。最近的研究表明，室管膜下区（SVZ）、海马体（HIP）和黑质（SN）的神经发生受损会导致PD的运动和非运动功能障碍。然而，PD的发病机制与神经发生之间的确切关联仍有待探索。本研究旨在探讨多巴胺能信号通路、神经营养因子、肠道微生物群、神经炎症以及PD相关基因突变在PD成年神经发生中的作用。首先，对近期相关研究进行了全面回顾，以探讨神经发生如何影响PD的病理生理过程。然后，研究了促进内源性神经发生以补偿PD中多巴胺能神经元丢失所面临的挑战和未来前景。本文提出了激活PD内源性神经发生的有希望的治疗策略。此外，还强调了精确调控PD中的神经发生的重要性，以期将这些发现转化为临床治疗。

引言

帕金森病（PD）是一种慢性神经退行性疾病，由黑质致密部（SNpc）中多巴胺能神经元的选择性退化以及α-突触核蛋白（SNCA）的异常聚集引起，导致运动和非运动症状[1]、[2]、[3]。临床上，PD主要根据运动症状进行诊断，如运动迟缓、震颤、肌肉僵硬和姿势不稳[4]。非运动症状包括嗅觉功能障碍、抑郁、焦虑、便秘、认知缺陷、冷漠、疼痛和睡眠障碍[5]。非运动症状通常比运动症状早出现20年，可以作为早期PD诊断的潜在标志[6]。当PD被确诊时，黑质（SN）中已有50%–70%的多巴胺能神经元丧失，导致纹状体中的多巴胺水平下降约80%[7]、[8]。

尽管对PD进行了大量研究，但目前仍没有有效的治疗方法来预防或阻止多巴胺能神经元的丢失。因此，寻找安全有效的干预措施以预防、缓解和阻止PD的进展是一个紧迫的任务。

成年神经发生指的是成人大脑中神经干细胞（NSCs）或神经前体细胞（NSCs/NPCs）的增殖和分化，从而生成新的神经元和胶质细胞，这些新细胞会整合到现有的神经回路中[9]、[10]。神经发生受损不仅会降低大脑的修复能力，还会加速多巴胺能神经元的丢失和疾病进展。此外，它与PD患者的非运动症状密切相关，包括认知障碍、情绪紊乱和嗅觉功能障碍。先前的研究表明，肠道微生物群可以通过调节神经炎症、微生物衍生的代谢物、神经营养因子和神经递质来影响和调节神经发生[11]。

部分内容摘录

健康大脑中的成年神经发生区域

海马体齿状回（DG）的亚颗粒区（SGZ）和侧脑室的室管膜下区（SVZ）被认为是哺乳动物大脑中的神经发生微环境，在这里NSCs或NPCs终生都会生成新的神经元[12]。然而，最近的研究表明黑质（SN）中也存在成年神经发生[13]、[14]。

帕金森病

PD的分子病理机制包括神经炎症、氧化应激增加、神经营养因子（NTFs）的紊乱、线粒体功能障碍和铁沉积[39]、[40]。尽管有这些认识，PD的病因仍然不清楚。当前的研究表明，基因突变、环境因素和衰老都可能促成疾病的发病[41]。PD相关基因的突变，包括SNCA、磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）诱导的激酶（PINK）等，也可能与PD的发病有关

多巴胺信号通路

SNpc中多巴胺能神经元的退化会损害黑质-纹状体多巴胺能通路，而这一通路对调节运动、情绪、动机、奖励、焦虑、认知功能和抑郁至关重要。多巴胺通过作用于多巴胺受体，在NPC的增殖、分化和迁移中发挥重要作用[51]。根据同源性和信号转导途径，多巴胺受体被分为D1样（D1和D5）受体和D2样（D2、D3和D4）受体[52]

结论与未来展望

在这篇综述中，我们强调了多巴胺能神经元的退化、神经营养因子的紊乱、肠道微生物群以及PD相关基因突变会导致PD患者成年神经发生功能障碍（图3）。我们强调了多巴胺能通路在调节SN、SGZ和SVZ中成年神经发生中的关键作用，从而为NSC的存活、增殖和分化提供了机制。因此，多巴胺能通路在PD的发病机制中起着重要作用

作者贡献声明

Yanmei Chen：撰写初稿，争取资金。Jie Bai：撰写、审稿和编辑，监督，争取资金，概念构思。Xianwen Zhang：撰写、审稿和编辑，监督，概念构思，争取资金。Ai Yang：撰写初稿。Yafang Li：撰写初稿。Liping Bai：撰写初稿，争取资金。Xiongjie He：撰写初稿。Tilong Huang：审稿和编辑，撰写初稿。

出版同意

不适用。

伦理批准和参与同意

不适用。

资金支持

本工作得到了国家自然科学基金（编号：81901118、82371271、82201597）和昆明理工大学项目（KUST-AN2023004Q、KKZ3202460091）的支持。

利益冲突声明

所有作者均声明无利益冲突。

致谢

不适用。