综述：多胺在年龄相关性骨病中的功能作用与机制

《Cellular and Molecular Life Sciences》：The functional roles and mechanisms of polyamines in age-related bone diseases

本综述系统阐述了多胺（Polyamines）在骨质疏松（Osteoporosis）、骨关节炎（Osteoarthritis）及少肌症（Sarcopenia）等年龄相关性骨病中的核心作用机制，揭示了其通过调控肠道-骨轴/关节轴、免疫微环境、氧化应激及自噬（Autophagy）等通路发挥骨保护效应的新视角，为靶向多胺代谢（如ODC、SSAT等关键酶）的疗法提供了重要理论依据。

　　

多胺：多功能分子

多胺是一类低分子量多价阳离子烷基胺，主要包括腐胺（Putrescine, PUT）、精脒（Spermidine, SPD）和精胺（Spermine, SPM），在哺乳动物细胞中以毫摩尔浓度广泛存在。它们参与蛋白质与核酸合成、染色质结构稳定、细胞分化与凋亡调控、抗氧化应激、DNA修复及细胞间通讯等基本生命活动。多胺的细胞内稳态受到精密调控，其生物合成始于鸟氨酸在鸟氨酸脱羧酶（Ornithine Decarboxylase, ODC）催化下转化为腐胺，随后通过S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶（AMD1）生成dcSAM，再由精脒合成酶（SRM）和精胺合成酶（Spermine Synthase, SMS）依次催化生成精脒和精胺。降解途径则主要涉及精脒/精胺N1-乙酰转移酶1（SSAT）和过氧化物酶体乙酰多胺氧化酶（PAOX）。多胺还能通过特定转运体（如ATP13A2、ATP13A3）从细胞外摄取，这一过程与溶酶体功能密切相关。

多胺在年龄相关性骨病中的功能

骨质疏松

骨质疏松的特征是骨吸收与骨形成失衡，导致骨量减少、微结构破坏及骨折风险增加。肠道菌群来源的多胺通过“肠道-骨轴”发挥抗骨质疏松作用：温暖环境可促进菌群产生多胺，进而上调骨桥蛋白（OPN）、骨保护素（OPG）和RANKL表达以刺激成骨细胞活性，同时下调组织蛋白酶K（CTSK）、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）和基质金属蛋白酶-9（MMP9）以抑制破骨细胞分化。精脒还能通过激活SIRT1/SOD2信号通路减轻铁过载引起的骨代谢紊乱，减少活性氧（ROS）生成。多胺代谢酶功能障碍同样影响骨稳态，如Snyder-Robinson综合征（SRS）因SMS基因突变导致精胺缺乏，引发严重骨质疏松。多胺代谢物5'-甲基硫代腺苷（MTA）可通过抑制RANK-NFATc1轴调控骨代谢平衡。

骨关节炎

骨关节炎以关节软骨退化、滑膜炎和骨赘形成为特征。多胺通过“肠道-关节轴”调节软骨细胞代谢。临床代谢组学显示多胺水平与炎症因子（如TNF-α、IL-1β）相关。精脒可通过激活去泛素化酶CYLD抑制NF-κB/p65信号，或通过芳香烃受体（AhR）抑制NLRP3/caspase-1/GSDMD通路，减轻炎症和细胞焦亡。此外，精脒上调染色质重塑因子BRG1，激活Nrf2/KEAP1通路并抑制STAT3磷酸化，增强抗氧化能力。多胺还能促进巨噬细胞从促炎M1型向抗炎M2型极化，改善关节微环境。

自噬在骨关节炎中起关键保护作用。精脒可通过上调乙酰转移酶EP300，增强Beclin1和LC3-II表达，恢复软骨细胞自噬流，延缓软骨退化。在原发性人骨关节炎软骨细胞中，精脒能逆转H₂O₂诱导的自噬缺陷，促进细胞增殖。

少肌症

少肌症表现为骨骼肌质量与力量进行性丧失，其与骨质疏松共存时称为“骨少肌症”，加剧跌倒和骨折风险。自噬缺陷是少肌症的核心机制之一。精脒和精胺作为内源性自噬诱导剂，可通过调控AKT-mTOR-FOXO轴恢复肌肉超微结构和功能。然而，精脒在体内对卫星细胞的作用具有双面性：过量可能通过EP300介导的自噬激活和抑制ACVR2B/Smads通路导致肌肉萎缩。血清精胺/精脒比值降低与少肌症严重程度负相关，可作为潜在生物标志物。雄激素-多胺轴调控亦参与骨少肌症的发生，存在性别二态性。

多胺在年龄相关性骨病中的应用

多胺补充疗法

外源性多胺补充可增强成骨细胞基因表达和矿化能力，抑制破骨细胞分化。在卵巢切除大鼠模型中，精脒和精胺能显著增加骨量。精胺通过Rac1-P53轴促进骨形成并抑制骨吸收，且具有良好的生物相容性。姜黄素改善骨质疏松的作用部分归因于其调控肠道菌群并提升血清精脒水平。在骨关节炎模型中，精脒补充能维持软骨完整性，并通过调节巨噬细胞极化改善软骨细胞代谢。精脒还是热量限制和雷帕霉素延寿效应的关键介质，可逆转老年小鼠肌肉干细胞的自噬缺陷。

调控多胺代谢酶

靶向多胺代谢关键酶是重要治疗策略。ODC不可逆抑制剂DFMO（二氟甲基鸟氨酸）可通过抑制精脒合成并促进其向精胺转化，纠正SRS中的异常多胺比值，在果蝇模型中挽救寿命缺陷。在骨髓间充质干细胞中，DFMO能逆转多胺过量引起的矿化缺陷。SSAT抑制剂Berenil在骨质疏松模型中可促进破骨细胞凋亡，而SSAT抑制在骨关节炎中能下调Alox15表达并激活Nrf2通路，延缓软骨细胞铁死亡和炎症。

平衡精胺/精脒比值

精胺/精脒比值是细胞稳态的关键调节因子。研究表明，特定的精胺/精脒比值（而非单一多胺浓度）才能有效诱导自噬流。维持这一比值有助于通过精细调控自噬维持骨微环境中细胞群体的功能平衡。

医用生物材料的联合应用

多胺功能化生物材料在骨再生中展现潜力。例如，精脒-透明质酸自固化水凝胶能促进间充质干细胞成骨分化；含精脒的中孔聚多巴胺纳米粒子水凝胶在牙周炎模型中减少牙槽骨吸收63.7%；钛植入物表面修饰精脒基聚合物涂层（Ti-SPD-Cl）兼具抗菌和成骨活性，在骨髓炎模型中增强骨整合。

总结与展望

多胺作为内源性小分子，在年龄相关性骨病中通过免疫调节、氧化应激、自噬等多途径发挥核心作用。然而，其生物学功能具有复杂性：过量精脒可能诱发超氧化物毒性，且个体遗传背景影响疗效。未来研究需聚焦于：解析多胺在骨细胞中的特异性信号通路；开发多胺类似物、酶抑制剂及功能化材料；推进严谨的临床前与临床验证，以实现多胺靶向疗法在骨衰老防治中的转化应用。