综述：TRPM通道在疼痛处理中的神经生物学：当前进展与未来研究方向

《Life Sciences》：Neurobiology of TRPM channels in pain processing: Current advances and future directions

慢性疼痛影响全球7-10%人口，TRPM通道（TRPM2、3、7、8）在神经炎症、热/冷感觉异常及离子稳态调节中起关键作用，靶向治疗面临选择性差、副作用多等挑战，需开发多靶点策略提升疗效。

　　

作者：Madhuri Dhande、Deepak Chouhan、Nivedita Verma、Pran Kishore Deb、Nimisha Verma、Vinod Tiwari

印度北方邦瓦拉纳西印度理工学院（BHU）药学工程与技术系神经科学与疼痛研究实验室

摘要

慢性疼痛影响着全球7-10%的人口，仍然是一个重大的临床和社会经济负担。瞬时受体电位黑素素（TRPM）通道作为体感处理和疼痛病理生理学的关键调节因子日益受到关注。本文探讨了主要TRPM亚型（包括TRPM2、TRPM3、TRPM7和TRPM8）在多种慢性疼痛状态中的作用。TRPM2与氧化应激引起的神经炎症和偏头痛相关机制密切相关；TRPM3参与热敏感性和炎症性疼痛的感知；TRPM7调节钙和镁信号传导，并与神经病理性疼痛及脊髓损伤引起的过敏反应有关；TRPM8在冷刺激下被激活，与冷痛觉异常有关。尽管针对TRPM的临床前研究已取得进展，但仍存在挑战，如需要选择性调节剂、解决脱靶效应以及理解这些通道之间的功能重叠等问题。未来的研究应探索联合或多靶点方法，并结合精准医学来克服这些障碍。通过提供对TRPM通道机制的见解，本文强调了它们在改善慢性疼痛管理方面的潜力，为更有效和针对性的治疗方法铺平了道路。

引言

国际疼痛研究协会（IASP）将疼痛定义为一种不愉快的感觉和情绪体验，它是身体的保护机制，可提醒我们潜在或实际的组织损伤[1]。虽然急性疼痛具有重要的生理作用，但慢性疼痛（持续超过三个月）却构成了重大的全球健康负担，据2016年全球疾病负担研究显示，全球有超过15亿人受到其影响[2,3]。腰痛是最常见的形式，且慢性疼痛的负担随年龄增长而增加，女性受影响尤为严重[4]。疼痛的复杂性在于其多样的潜在机制和表现形式：炎症性疼痛源于组织损伤直接激活感觉神经元并释放炎症介质；而神经病理性疼痛则由体感系统损伤或功能障碍、抑制性神经元丢失或中枢神经系统内抑制性通路受损引起，影响高达10%的人口[5,6]。慢性疼痛大致可分为伤害性疼痛和神经病理性疼痛[7]。疼痛感知涉及痛觉感受器的敏化——这些特殊的感官神经元配备了能响应机械、热或化学刺激的受体，并促进中枢疼痛通路的敏化[8]。其中，瞬时受体电位（TRP）通道在将有害信号转化为电信号过程中起着关键作用，尤其是那些表达在痛觉感受器中的TRP通道，它们对于检测和响应温度变化、化学刺激和机械应力等有害因素至关重要[9, [10], [11]]。当这些通道被激活时，允许阳离子（Ca⁺²和Mg⁺²）通过，从而改变神经元膜的动作电位并触发疼痛信号。这些通道的敏化或脱敏会显著影响疼痛感知，通过调节反应的强度和持续时间[12]。疼痛信号传导是一个精心协调的过程，包括四个关键步骤：痛觉感受器对有害刺激的转导、通过Aδ和C纤维传递这些信号、通过外周和中枢敏化进行调节，以及在丘脑、杏仁核和皮层等高级脑区的感知[13]。这些通路是目前疼痛管理策略的基础，包括非甾体抗炎药（NSAIDs）和阿片类药物等药物治疗。然而，慢性疼痛仍然是一个治疗难题，阿片类药物常常会加重病情，而NSAIDs的效果有限[14, [15], [16]]。作为离子跨细胞膜流动的被动通道，离子通道在疼痛通路中起着重要作用。在已发现的约400种离子通道中，瞬时受体电位黑素素（TRPM）亚家族因其在痛觉和疼痛调节中的作用而特别引人注目[17]。如图1所示，TRPM2、TRPM3、TRPM7和TRPM8参与多种疼痛信号传导机制：TRPM2对氧化应激有反应；TRPM3对热敏感并参与炎症性疼痛；TRPM7通过调节钙和镁的稳态介导细胞应激反应；TRPM8在冷刺激下被激活，并与神经病理性疼痛有关[18], [19], [20]]。最近的临床前研究表明，TRPM通道拮抗剂作为疼痛管理的潜在治疗剂具有巨大潜力。本文探讨了TRPM通道在疼痛通路中的作用，深入研究了它们的结构、功能及分布，还讨论了天然和合成调节剂的应用，以及纳米制剂等药物方法的进展，旨在全面了解这些通道及其在创新疼痛管理策略中的潜力。

不同TRPM通道的结构和功能分类

瞬时受体电位（TRP）离子通道最初是在果蝇的光转导研究中发现的，根据功能和结构特征被分为七类：TRPC（典型）、TRPV（香草酸类）、TRPM（黑素素类）、TRPA（锚蛋白类）、TRPP（多囊蛋白类）和TRPN（来自果蝇的NOMPC），最近在酵母中还发现了第八类TRPY[21], [22], [23]]。自1989年发现TRPM1以来，相关研究取得了显著进展

TRPM2通道在疼痛机制中的作用及其治疗潜力

TRPM2通道存在于多种组织中，包括大脑、骨髓、脾脏、心脏、肺、免疫细胞和胰腺β细胞，在感知核心体温、调节氧化应激、胰岛素分泌、免疫反应和线粒体功能方面发挥着关键作用[48]。如图3所示，氧化应激会打开TRPM2通道，使Ca²⁺稳定流入细胞，进而激活Ca²⁺响应蛋白，从而激活Ras-ERK通路

针对慢性疼痛管理的TRPM靶向疗法的最新进展

TRPM通道（特别是TRPM2、TRPM3、TRPM7和TRPM8）已成为开发镇痛药物的有希望的目标。几种TRPM调节剂正在接受临床评估，显示出管理多种疼痛状况的潜力。Biohaven Pharmaceuticals公司开发的BHC-2100是一种口服给药的选择性、强效且作用范围有限的TRPM3拮抗剂，目前正处于慢性疼痛治疗的I期试验阶段[91]。研究人员还对自然杀伤（NK）细胞进行了相关研究

讨论

本文强调了TRPM2、TRPM3、TRPM7和TRPM8离子通道在慢性疼痛复杂机制中的关键作用，突显了它们作为治疗靶点的巨大潜力。这些通道深度参与多种疼痛通路，调节氧化应激、热敏感性和离子调节以及神经炎症，因此在神经病理性疼痛和炎症性疼痛中起着核心作用。同时调节多个TRPM通道可能有助于改善疼痛症状

作者贡献声明

Madhuri Dhande：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、方法论设计、实验设计、数据分析、概念构建。 Deepak Chouhan：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、方法论设计、实验设计、数据分析、概念构建。 Nivedita Verma：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据分析。 Pran Kishore Deb：撰写——审稿与编辑、方法论设计、实验设计、数据分析

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。同时确认所有内容均直接来源于文献，或仅进行了最小程度的修改。

致谢

我们衷心感谢印度北方邦瓦拉纳西印度理工学院药学工程与技术系为我们提供所有必要的设施和基础设施。本研究得到了科学与工程研究委员会及印度医学研究委员会授予Vinod Tiwari博士的ICMR-ECD资助（项目编号：P-16/ECD/Adhoc/49/2022–23）。此外，本研究还得到了其他机构的支持