《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Xinafoic acid as a novel excipient to enhance dispersion and stability of spray dried highly hygroscopic inhalable beta-hydroxybutyrate powders
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本研究通过喷干法制备β-羟基丁酸（BHB）粉末，并评估亮氨酸和西凡福酸作为分散增强剂和稳定剂的效果。结果表明，西凡福酸在提升水分阈值（50%湿度下达20% w/w）和颗粒分散性（FPF达50%）方面优于亮氨酸，为吸入式BHB给药提供了可行方案。
作者：Waiting Tai、Dipesh Khanal、Pancy Tsz Hei Kwong、Grace Tsz Yan Yau、Patricia Tang、Chih-Chin Shih、Hak-Kim Chan
澳大利亚新南威尔士州悉尼大学医学院与健康学院悉尼药学院先进药物输送研究组，悉尼 2006
摘要
β-羟基丁酸（BHB）是一种内源性酮体，具有治疗多种呼吸系统疾病的潜力。将BHB以粉末形式直接输送到肺部可带来许多治疗益处。然而，BHB粉末的高吸湿性是一个主要挑战。虽然亮氨酸是一种广泛用于改善粉末气溶胶性能的辅料，但本研究探讨了辛福酸（xinafoic acid）作为一种新型分散增强剂和粉末稳定剂的潜力。通过喷雾干燥含有30%和50%亮氨酸的BHB，制备了可吸入的BHB粉末。这些喷雾干燥后的粉末部分呈结晶态，残留溶剂的重量百分比低于2%。颗粒大小约为2微米，表面粗糙。添加30%和50%的亮氨酸后，其在40%相对湿度下的再结晶阈值从0.1%重量百分比提高到了约1%重量百分比；而添加30%辛福酸时，保护效果更显著。当辛福酸的添加量增加到50%重量百分比时，再结晶过程在50%相对湿度下被进一步延迟至20%重量百分比。在气溶胶性能方面，喷雾干燥后的BHB中粒径小于5微米的细颗粒比例仅为2%。添加30%和50%亮氨酸后，这一比例分别上升至20%和40%。30%和50%辛福酸的效果更为显著，细颗粒比例分别达到了46%和50%。这些配方证明了通过吸入方式输送BHB的可行性，并凸显了辛福酸作为新型分散增强剂和粉末稳定剂的潜力。
引言
β-羟基丁酸（BHB）是在酮体生成过程中产生的内源性酮体之一。它是体内循环中最丰富且最稳定的酮体，在碳水化合物供应受限时为组织提供能量[1]。除了作为能量底物外，BHB还具有免疫调节作用，并作为代谢调节剂和信号代谢物，影响基因表达和蛋白质活性[2][3]。临床上，BHB已被应用于代谢相关领域。
材料
BHB（钠盐）、亮氨酸、辛福酸以及高效液相色谱（HPLC）级乙腈均购自Sigma-Aldrich（美国圣路易斯）。超纯水（电阻率为18.2 MΩ·cm）由Milli-Q?直饮水净化系统（Millipore，美国马萨诸塞州）提供。
喷雾干燥
使用Büchi S300喷雾干燥仪与传统的双流体喷嘴（BUCHI Labortechnik AG，瑞士Flawil）共同制备粉末（见表1）。
结果
所有喷雾干燥后的粉末产率约为80%（见表2），颗粒的D50值小于2.5微米，粒径分布范围约为2微米（见表2）。SD BHB的颗粒呈球形，表面具有棒状特征（见图1a）。添加亮氨酸后产生了中空且破碎的颗粒（见图1b和1d），而含有辛福酸的两种配方中观察到颗粒表面有波纹（见图1c和1e）。
图2显示了热重分析（TGA）结果。原始BHB中含有0.6%的残留溶剂。
讨论
本研究开发了用于肺部输送的BHB粉末，并研究了辛福酸作为可吸入辅料的用途。制备可吸入BHB粉末的关键障碍是防止其受潮。由于BHB具有极高的吸湿性，将其喷雾干燥成1-5微米的颗粒会大大增加其表面积，从而在几分钟内加速吸湿过程。因此需要合适的辅料来提供防潮保护。
结论
作为概念验证，本研究展示了辛福酸作为可吸入喷雾干燥粉末中辅料的应用，其分散增强和防潮效果优于亮氨酸。通过喷雾干燥工艺成功制备出了高吸湿性的BHB粉末。尽管所有喷雾干燥后的配方都具有良好的产率，但只有含有亮氨酸或辛福酸的配方才具备可吸入性。这些配方实现了BHB的有效肺部输送，证明了……
作者贡献声明
Hak Kim Chan：撰写、审稿与编辑、监督、方法论设计、概念构思。
Patricia Tang：撰写、审稿与编辑、概念构思。
Chih-Chin Shih：撰写、审稿与编辑、监督、方法论设计、实验研究、概念构思。
Pancy Tsz Hei Kwong：撰写、审稿与编辑、实验研究。
Grace Tsz Yan Yau：撰写、审稿与编辑、实验研究。
Dipesh Khanal：撰写、审稿与编辑、实验研究。
Waiting Tai：撰写初稿、方法论设计。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
数据获取
数据可应要求提供。
关于写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在撰写本文期间，作者使用了ChatGPT来提高手稿的可读性和语言表达。使用该工具/服务后，作者对内容进行了必要的审阅和编辑，并对发表文章的内容负全责。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
