癫痫亚型与精神疾病之间的双向因果关系：一项双样本孟德尔随机化研究

《Journal of Affective Disorders》：Bidirectional causal relationships between epilepsy subtypes and psychiatric disorders: A two-sample mendelian randomization study

癫痫亚型与17种精神障碍的因果关系研究采用双向孟德尔随机化分析，发现焦点性癫痫增加厌食症、抑郁症和强迫症风险，而小发作性癫痫降低精神分裂症和特定恐惧症风险。精神障碍如ADHD也增加癫痫易感性，双向关联揭示复杂神经生物学机制。

　　

胡梦金|宋飞|夏静刚|尹春林

首都医科大学宣武医院，北京，100053，中国

摘要

背景

在观察性研究中，癫痫常常伴随着精神障碍，但其因果方向和亚型特异性关联仍不清楚。

目的

使用双向双样本孟德尔随机化（MR）分析方法，研究10种癫痫亚型与17种精神障碍之间的因果关系。

方法

遗传工具来自大规模的癫痫和精神特征全基因组关联研究（GWAS）。主要采用逆方差加权（IVW）方法，并结合了最大似然、MR-Egger回归、加权中位数、加权众数以及在固定效应下的IVW等敏感性分析。

结果

不同类型的癫痫对精神风险的影响各不相同。局灶性癫痫增加了神经性厌食症、重度抑郁症和强迫症的风险，而青少年失神癫痫则降低了精神分裂症和其他恐惧症的风险。相反，伴有海马硬化的局灶性癫痫增加了注意力缺陷多动障碍（ADHD）的风险，但降低了自杀企图的风险。此外，精神特征也影响癫痫的风险：ADHD增加了总体癫痫、泛发性癫痫和青少年失神癫痫的易感性，而强迫症降低了儿童失神癫痫的风险，但增加了青少年肌阵挛癫痫的风险。大多数发现在不同敏感性分析中保持一致，没有证据表明存在多效性。

结论

这项全面的双向MR分析表明，癫痫和精神障碍之间存在复杂且亚型特异性的因果关系，突显了共同的神经生物学机制，并强调了整合神经精神护理的必要性。确定这些因果关系为预防和管理共病癫痫和精神障碍的精准医疗方法提供了基础。

引言

癫痫是最常见的慢性神经系统疾病之一，全球患病率约为0.5–1%。癫痫患者中精神障碍的患病率显著较高，常被称为精神共病。（Tellez-Zenteno等人，2007年）癫痫患者中精神障碍的共存导致生活质量下降、治疗抵抗性增加以及医疗资源使用增加。（Gilliam等人，2003年）重要的是，一些研究表明精神障碍可能先于癫痫发作，这提出了两者之间存在双向关系的假设。（Hesdorffer等人，2012年；Qin等人，2005年）加拿大社区健康调查显示，与无癫痫的人相比，癫痫患者报告终生焦虑障碍（比值比[OR] = 2.4；95%置信区间[CI]：1.5–3.8）和自杀意念（OR = 2.2；95% CI：1.4–3.3）的可能性显著更高。（Tellez-Zenteno等人，2007年）然而，Baldin等人在一项基于社区的队列研究中未发现儿童期发病的癫痫患者中终生或当前情绪和焦虑障碍、自杀意念或自杀企图的患病率增加。（Baldin等人，2015年）然而，由于观察性研究的局限性，它们容易受到药物效应、生活方式和共同环境暴露等混杂因素的影响，因此确定因果关系仍然具有挑战性。

孟德尔随机化（MR）通过利用遗传变异作为终生暴露的代理来加强因果推断，从而减少癫痫-精神共病观察性研究中普遍存在的混杂因素和反向因果关系。尽管先前的MR研究表明注意力缺陷多动障碍（ADHD）对癫痫有正向因果效应，但现有研究尚未系统地评估不同癫痫亚型与广泛精神特征之间的双向因果关系。最新证据表明，精神共病可能因癫痫亚型而异（Schraegle和Titus，2017年），这表明可能存在亚型特异性的因果途径，但这些途径尚未得到探索。因此，我们的研究旨在通过实施多维度、双向MR框架来填补这一空白。

研究设计

总体研究设计如图1所示。进行MR分析需要满足三个核心假设：（A）选定的遗传变异必须与感兴趣的暴露因素有很强的关联；（B）这些变异不应与混杂变量相关；（C）这些变异应仅通过暴露途径影响结果。

数据来源

癫痫及其亚型的全基因组关联研究（GWAS）统计数据来自国际抗癫痫联盟。

癫痫对精神障碍的影响

IVW分析显示，不同类型的癫痫对精神结果具有异质性的因果效应（图2）：1）总体癫痫与进食障碍的风险降低有关（OR = 0.684；95% CI：0.503–0.930）；2）局灶性癫痫增加了神经性厌食症（OR = 1.278；95% CI：1.020–1.602）、重度抑郁症（MDD）（OR = 1.116；95% CI：1.028–1.212）和强迫症（OR = 1.441；95% CI：1.100–1.886）的风险；3）伴有海马硬化的局灶性癫痫增加了注意力缺陷多动障碍（ADHD）的风险（OR = 2.009；95% CI：1.029–3.924）。

讨论

这项双样本MR研究提供了全面的证据，证明癫痫和精神障碍之间的关系不仅仅是相关的，而是由复杂且亚型特异性的途径所支撑的。通过整合大规模GWAS数据，我们的发现表明不同癫痫综合征和精神特征之间存在风险增强效应，支持了它们具有共同生物学基础的假设。

流行病学研究一致报告了癫痫患者中精神障碍的高共现率。

结论

这项双向MR分析提供了初步证据，表明癫痫和精神障碍可能通过亚型特异性的途径相互关联。某些癫痫亚型和精神特征显示出不同的关联，反映了共同的遗传和神经生物学机制。这些发现为未来的研究提供了可检验的假设，并可能指导共病癫痫和精神障碍的预防和管理策略。

作者贡献声明

胡梦金：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、验证、软件开发、项目管理、正式分析、数据管理、概念构建。宋飞：撰写 – 原稿、验证、监督、方法学研究、调查、概念构建。夏静刚：撰写 – 原稿、可视化、验证、监督、项目管理、数据管理、概念构建。尹春林：撰写 – 审稿与编辑、监督、软件开发、资源协调、项目管理。

资助

本工作得到了中国国家重点研发计划（2023YFC3605000）、北京市教育委员会研发计划（KM202410025015）以及宣武医院精英培养计划（YC20250114）的支持。

未引用的参考文献

《全基因组大规模分析识别出16个位点并揭示了常见癫痫的多种生物学机制》，2018年；《神经学质量改进：2017年癫痫质量测量集更新》，2022年

利益冲突声明

所有作者均声明没有利益冲突。

致谢

本工作得到了中国国家重点研发计划（2023YFC3605000）、北京市教育委员会研发计划（KM202410025015）以及宣武医院精英培养计划（YC20250114）的支持。