优化肾功能不全骨髓瘤患者来那度胺治疗：REMNANT研究揭示更高剂量诱导方案的安全性与疗效

《Blood Cancer Journal》：Optimizing lenalidomide therapy in renal impairment: analysis of renal response in the prospective REMNANT study in transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma

本研究针对多发性骨髓瘤(MM)伴肾功能不全(RI)这一临床难题，前瞻性评估了高于标准剂量的来那度胺联合硼替佐米、地塞米松(VRd)诱导方案在移植适合新诊断MM(TE-NDMM)患者中的安全性与有效性。结果显示，eGFR≥30 mL/min/1.73 m2患者使用25 mg/d、eGFR<30 mL/min/1.73 m2患者使用15 mg/d的来那度胺剂量方案，在81例RI患者中实现了77%的肾脏应答率和57%的完全肾脏应答率，且安全性可控。该研究为RI患者使用更高剂量来那度胺提供了重要循证依据。

　　

在血液系统恶性肿瘤领域，多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)始终是困扰临床医师的难题之一。尤其当疾病伴随肾功能不全(renal impairment, RI)时，患者的生存预后往往显著恶化。肾功能不全不仅是骨髓瘤定义的CRAB标准之一，更是公认的不良预后因素。真实世界数据显示，诊断时出现急性肾损伤的患者在治疗初期六个月内死亡风险最高。因此，快速实现肾脏功能恢复成为治疗的关键目标，而早期将血清游离轻链(free light chain, FLC)降至500 mg/L以下则是决定肾脏恢复的最重要因素。

然而，临床实践面临一个棘手矛盾：目前移植适合新诊断多发性骨髓瘤(transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma, TE-NDMM)的标准诱导方案包含来那度胺(lenalidomide)，但该药物主要经肾脏排泄，现有处方信息建议对肾功能不全患者进行显著剂量调整——eGFR 30-49 mL/min/1.73 m²时降至10 mg/d，eGFR<30 mL/min/1.73 m²非透析患者降至7.5 mg/d，透析患者进一步降至5 mg/d。这种保守的剂量调整基于一项药代动力学研究，但可能限制了药物在关键治疗窗口期的疗效发挥。

正是在这一背景下，挪威奥斯陆大学医院等13家机构联合开展的REMNANT研究带来了突破性发现。这项正在进行的学术性、多中心、开放标签的II/III期研究，专门评估了在TE-NDMM患者中，无论基线肾功能如何，使用高于标准剂量的来那度胺作为VRd(硼替佐米、来那度胺、地塞米松)诱导方案一部分的安全性和有效性。研究结果近期发表于《Blood Cancer Journal》，为临床实践提供了重要启示。

研究采用前瞻性设计，纳入2020年8月至2024年9月期间382例18-75岁TE-NDMM患者。所有患者接受4个周期21天的VRd诱导治疗，其中来那度胺剂量策略突破传统：eGFR≥30 mL/min/1.73 m²患者给予25 mg/d(第1-14天)，eGFR<30 mL/min/1.73 m²(包括透析患者)给予15 mg/d。硼替佐米皮下给药1.3 mg/m²，地塞米松口服20 mg。研究主要评估安全性、肾脏应答率和总体应答率。

关键技术方法包括：采用国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准评估肾脏应答，使用CKD-EPI公式计算eGFR，应用改良的IMWG应答标准评估疾病反应，并通过相对剂量强度(relative dose intensity, RDI)分析治疗依从性。研究纳入了来自挪威多中心的连续患者队列，包括7例透析依赖患者。

基线特征

研究纳入的382例患者中，81例(21%)存在肾功能不全(基线eGFR<50 mL/min/1.73 m²)，其中37例(10%)为中度RI(eGFR 30-49 mL/min/1.73 m²)，44例(12%)为重度RI(eGFR<30 mL/min/1.73 m²)，包括7例(2%)在周期1期间依赖透析。与肾功能正常组相比，RI患者表现出更高的疾病负荷特征：贫血(84% vs 43%)、骨髓浆细胞浸润>50%(68% vs 44%)、受累血清FLC>500 mg/L(75% vs 35%)以及ISS分期III期(80% vs 12%)比例均显著升高。非骨髓瘤相关肾病在RI患者中也更常见(5% vs 1%)。

安全性与不良事件

来那度胺相关不良事件分析显示，RI患者中贫血(12% vs 2%)和血小板减少(7% vs 0.3%)发生率显著高于非RI患者，但中性粒细胞减少发生率无显著差异。肾功能恶化在RI患者中发生4例(5%)，其中2例可能与来那度胺相关，但均为可逆性。值得注意的是，完成诱导治疗的患者中，无一人出现eGFR较基线下降。

来那度胺的相对剂量强度在各肾功能组别中均保持中位数100%，表明即使在重度RI患者中，较高剂量方案也具有良好可行性。治疗中断率低(0.8%)，所有死亡事件均被认为与来那度胺无关，主要发生在伴有严重感染的RI患者中。

疗效结果

在81例基线eGFR<50 mL/min/1.73 m²的患者中，62例(77%)实现了肾脏应答，46例(57%)达到完全肾脏应答。

中度RI组eGFR从39 mL/min/1.73 m²提升至66 mL/min/1.73 m²，重度RI组从18 mL/min/1.73 m²提升至58 mL/min/1.73 m²。特别值得注意的是，7例透析依赖患者中有5例在诱导期间摆脱透析。总体应答率在各组间相当：肾功能正常组89%、中度RI组95%、重度RI组82%。非常好部分缓解及以上应答率在三组中分别为60%、59%和64%。血清FLC差异中位数也显著下降。

研究结论与意义

REMNANT研究的这一亚组分析证实，在TE-NDMM伴肾功能不全患者中，采用高于标准剂量的来那度胺(25 mg/d用于eGFR≥30 mL/min/1.73 m²患者，15 mg/d用于eGFR<30 mL/min/1.73 m²患者)作为VRd诱导方案的一部分，不仅安全可控，而且能实现显著的肾脏功能改善和高质量的血液学应答。

该研究的临床意义重大：首先，它挑战了当前基于药代动力学数据而来的保守剂量推荐，证明在密切监测下，肾功能不全患者能够耐受更高剂量的来那度胺，从而可能获得更快的肿瘤负荷降低和肾脏功能恢复。其次，研究结果支持对RI患者采取更积极的治疗策略，特别是在关键的治疗初期窗口期，快速降低肿瘤负荷对肾脏恢复至关重要。此外，研究还揭示了当前IMWG肾脏应答标准在评估中度RI患者肾功能改善方面的局限性，为未来标准更新提供了依据。

尽管研究存在非随机设计、RI亚组样本量有限等局限性，但其结果为临床实践提供了重要参考。对于多发性骨髓瘤伴肾功能不全这一高危人群，REMNANT研究支持在充分监测和支持治疗下，考虑使用高于标签推荐剂量的来那度胺方案，以期优化治疗结局，改善患者生存预后。