通过光声驱动的按需表型传递，代谢转换型巨噬细胞“半机械人”能够逆转动脉粥样硬化

《Materials Horizons》：Metabolic-switch macrophage cyborgs reverse atherosclerosis by photoacoustic-directed on-demand phenotype delivery

动脉粥样硬化斑块进展通过持续性炎症、坏死核心扩张和斑块 destabilization，而靶向治疗仍面临挑战。本研究开发了一种工程化巨噬细胞-超声微泡-金纳米颗粒复合系统（MφMB-Au），通过巨噬细胞天然炎症靶向能力实现靶向递送，结合超声触发的金纳米颗粒释放和代谢重编程，促进M2型巨噬细胞极化，显著减少斑块脂质沉积、抑制炎症细胞浸润并增强胶原沉积，最终改善斑块稳定性。该平台实现了长期双模态超声/光声成像监测和治疗，同时保持生物相容性，为动脉粥样硬化治疗提供新策略。

　　
动脉粥样硬化（AS）作为心血管疾病的主要病理基础，其治疗长期面临疗效不足和靶向困难的双重挑战。近年研究发现，巨噬细胞极化失衡是AS斑块进展的核心机制之一。经典的M1型巨噬细胞通过释放促炎因子加速斑块炎症，而M2型巨噬细胞则通过促进吞噬、胶原沉积等过程实现斑块稳定。然而，现有靶向策略难以实现巨噬细胞极化的精准时空调控，导致疗效有限且存在全身毒性风险。

本研究创新性地构建了“巨噬细胞机器人”（MφMB-Au）系统，通过整合三大核心技术突破传统治疗瓶颈：首先，利用5纳米金纳米颗粒（AuNPs）的代谢重编程特性，建立巨噬细胞极化的分子开关机制。实验表明，50纳米AuNPs可显著激活SREBP1/2通路，促进胆固醇流出相关转运蛋白ABCA1和ABCG1的表达，使M2型极化比例提升5.3倍。这种靶向代谢调控避免了传统药物的非特异性分布问题。

其次，开发超声微泡载药平台实现精准递送。通过双乳液蒸发法制备的空心微泡（MB-Au），在超声辐照下可选择性释放AuNPs。体外实验显示，该系统在DMEM培养基中可稳定保持超声波增强效应达4小时，且通过表面修饰聚乙烯亚胺（PEI）使微泡表面电荷密度提升至+20 mV，显著增强巨噬细胞的内吞效率。值得注意的是，微泡膜表面修饰的聚乙二醇（PEG）不仅维持了生物相容性，还通过空间位阻效应保护AuNPs免受溶酶体快速降解。

第三，构建多模态实时监测体系。该平台同时具备超声造影（CEUS）和光声成像（PA）功能：微泡在超声辐照下产生局部压力波动（>150 kPa），触发载药释放；AuNPs作为光声造影剂，在近红外激光（690-750 nm）激发下产生5-10 μm范围内的光声信号。动物实验证明，经尾静脉注射后，MφMB-Au可在斑块部位特异性蓄积，其光声信号强度较单纯微泡提升2.3倍，且持续时间延长至24小时，为动态监测和治疗评估提供可靠依据。

临床前研究显示，该系统可显著改善AS斑块稳定性：经8周高脂饮食诱导的ApoE?/?小鼠模型，MφMB-Au治疗组斑块面积较对照组减少64.55%，脂质沉积减少33.54%，胶原沉积增加至正常水平的2.7倍。组织学分析表明，治疗组的F4/80阳性巨噬细胞浸润减少11.62%，同时α-SMA纤维化程度提升37.89%，形成稳定的纤维帽结构。值得注意的是，该疗法通过调控系统性免疫应答实现多靶点治疗：脾脏中Treg细胞比例提升2.7倍，Th1细胞减少41.38%，而外周血巨噬细胞极化状态同步改善，显示出全身性抗炎效应。

创新性体现在三个层面：其一，首次将巨噬细胞工程化技术与纳米医学结合，利用活细胞作为生物导弹载体，既实现靶向递送又避免传统纳米载体的免疫原性问题；其二，开发基于超声波触发的智能释放系统，通过时空调控实现药物释放动力学与病理进程的精准匹配；其三，建立多组学整合分析平台，结合转录组（检测到188个差异基因）、代谢组（鉴定113种差异代谢物）和表观组学（DNA甲基化模式改变），系统揭示巨噬细胞极化调控的分子网络。

安全性评估显示，重复给药（每周1次，连续4周）未引起显著肝肾功能异常（ALT、AST、BUN、CK-MB均处于正常范围），且未检测到PEG抗体的产生。这种生物相容性源于三重设计：AuNPs表面修饰的聚多巴胺（PDA）层可阻止巨噬细胞Fcγ受体介导的清除；微泡膜磷脂双分子层在超声辐照下保持完整性；活体巨噬细胞自身具有免疫逃逸能力。

该技术体系已形成完整的临床转化链条：通过PA成像实现斑块部位实时导航（空间分辨率达50 μm），结合CEUS进行治疗过程监测（定量误差<5%），最终通过多组学分析优化给药参数。目前研究团队正在开展药物缓释系统的改进实验，通过调节微泡膜厚度（50-200 nm）和AuNPs负载量（0.1-1 mg/mL），期望将治疗窗口期从目前的72小时扩展至168小时。

这一突破性进展为AS治疗提供了全新范式：通过构建“诊断-治疗-监测”三位一体的智能系统，首次实现了从斑块炎症定位到代谢重编程的闭环管理。其核心价值在于将巨噬细胞的天然靶向能力与纳米材料的精准调控特性相结合，使治疗效率提升5.3倍，同时将副作用降低至现有疗法的1/10以下。未来可拓展至其他免疫相关疾病，如糖尿病视网膜病变和类风湿性关节炎的治疗，形成通用型细胞机器人平台。