综述：有限期小细胞肺癌免疫疗法与化放疗联合治疗的进展：当前现状与未来发展方向

《Current Oncology Reports》：Advances in Immunotherapy and Chemoradiotherapy Combination for Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer: Current Landscape and Future Frontiers

本文综述了免疫疗法在限期小细胞肺癌（LS-SCLC）治疗中的应用进展，重点分析了ADRIATIC试验中durvalumab巩固治疗的显著生存获益，同时探讨新型靶点如BTLA和TIGIT的潜力，以及放疗分割方案、预防性颅脑放疗（PCI）等关键问题的挑战与未来方向。

　　
近年来，局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）的治疗模式正经历显著变革。传统治疗方案以同步化疗放疗（cCRT）为主，虽能取得初期缓解，但患者复发率仍高达75%-90%，五年生存率仅31%-34%。随着免疫检查点抑制剂在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）中的成功应用，临床界开始探索如何将免疫治疗整合至LS-SCLC的标准治疗流程中，由此引发两大研究路径：一是作为cCRT后序巩固治疗的免疫疗法；二是尝试将免疫治疗与放疗同步进行。这两种策略在近年临床试验中呈现出截然不同的效果。

### 一、巩固型免疫治疗的突破性进展
2024年ADRIATIC III期临床试验成为LS-SCLC治疗史上的里程碑事件。该研究首次证实了PD-L1抑制剂durvalumab作为cCRT后序治疗的临床价值：接受durvalumab维持治疗的组别中位总生存期（OS）达55.9个月，显著优于安慰剂组的33.4个月（HR=0.73，P=0.01）。这一突破性成果使durvalumab成为首个被NCCN指南采纳的LS-SCLC巩固治疗方案，标志着该领域从探索阶段进入临床应用阶段。

研究还发现疗效存在铂类选择差异：接受卡铂方案的亚组中，durvalumab组OS未达中位数（HR=0.56），而顺铂组HR=0.82。这种差异可能与铂类药物的免疫调节作用相关——卡铂在抑制肿瘤的同时可能更易激活免疫微环境。但需要指出的是，现有分析基于非随机亚组比较，其临床指导意义仍需更多证据支持。

在安全性方面，durvalumab组3-4级不良事件发生率24.4%与安慰剂组（24.2%）相当，但免疫相关不良事件（如肺炎、甲状腺炎）发生率升高32.1%。值得关注的是，研究显示预防性颅脑放疗（PCI）可进一步提升durvalumab组的生存获益，3年OS率从50.2%提升至62.1%，但这一结论可能受限于PCI的适用性选择偏倚。

### 二、新型免疫靶点的研究进展
除PD-1/PD-L1抑制剂外，多个新型免疫检查点靶向药物展现出潜力：
1. **BTLA抑制剂ifcemalimab**：与PD-L1抑制剂toripalimab联用，在复发SCLC中显示协同效应。其作用机制在于阻断BTLA与CD28的相互作用，恢复T细胞的耗竭状态。目前针对LS-SCLC的III期临床试验（NCT06095583）已完成入组，结果备受期待。
2. **TIGIT抑制剂tiragolumab**：通过阻断CD155和CD112信号通路，增强自然杀伤细胞的抗肿瘤活性。联合PD-L1抑制剂的临床试验显示，ORR可达88.1%，且未观察到新的严重不良反应。
3. **DLL3靶向药物tarlatamab**：这种双特异性抗体通过靶向肿瘤特异性抗原DLL3，特异性招募T细胞杀伤肿瘤。在ES-SCLC中已证实其生存获益（HR=0.60），目前针对LS-SCLC的III期试验（NCT06117774）正在推进。

值得关注的是，血管生成抑制剂联合免疫治疗的探索取得突破。一项针对广泛期SCLC的研究显示，安罗替尼（抗血管生成）联合贝梅替尼（PD-L1抑制剂）可使中位OS从8.3个月延长至13.6个月（HR=0.60）。这种多靶点协同效应可能为LS-SCLC提供新的治疗思路。

### 三、治疗时序与放疗分割的临床争议
研究核心矛盾集中在免疫治疗的介入时机：
1. **序贯治疗优势**：ADRIATIC等试验显示，在完成cCRT后序贯免疫治疗可使PFS从9.2个月延长至16.6个月（HR=0.76）。理论依据是放疗产生的免疫原性死亡可能激活T细胞耗竭，此时PD-L1抑制剂可有效解除抑制状态。
2. **同步治疗困境**：同步给予cCRT和免疫治疗的研究（如NRG-LU005）显示OS无显著差异（HR=1.11），可能的原因包括：
- 放疗对T细胞的直接损伤（单次放疗即可使外周血T细胞减少30%）
- 化疗药物的免疫抑制效应（顺铂可诱导CD8+ T细胞耗竭）
- 患者基线免疫状态差异（部分研究显示初治患者免疫激活窗口期为放疗后2-4周）

放疗分割方案的影响同样显著。两次研究发现：
- **双分割方案（45Gy/30f）**：与单分割方案（66Gy/26f）相比，在免疫组同时进行的研究中，双分割组PFS显著优于单分割组（HR=0.65）。
- **剂量提升潜力**：有研究尝试将双分割方案提升至54Gy（45→54Gy），显示OS风险降低45%（HR=0.55），但尚未在LS-SCLC免疫联合治疗中验证。

### 四、临床决策的关键待解问题
1. **免疫治疗时序优化**：多数试验显示序贯治疗优于同步治疗，但存在时间窗争议。例如，STIMULI试验将免疫治疗延迟至放疗后2个月，而GASTO-1052A研究显示在放疗期间（第1-2周期）开始治疗可提升ORR达14.6%。这提示需根据个体化治疗时间窗调整方案。
2. **预防性颅脑放疗的再评估**：ADRIATIC数据显示PCI可提升durvalumab组的生存获益，但存在选择偏倚（PCI组多为早期完全缓解患者）。正在进行的EORTC 1901试验（NCT04790253）将采用随机PCI策略，有望解决这一争议。
3. **联合治疗策略的探索**：
- **免疫检查点组合**：BTLA/TIGIT抑制剂联用PD-1/PD-L1抑制剂在体外实验中显示协同效应，CD137激动剂与PD-1抑制剂的组合在小规模试验中ORR达76%。
- **放疗-化疗-免疫的时序优化**：有前瞻性研究尝试将免疫治疗嵌入"化疗-放疗-免疫"三阶段模型，初步数据显示2年PFS达71.8%。
4. **生物标志物指导的精准治疗**：DLL3高表达与免疫治疗响应存在相关性（AUC=0.82），正在开发DLL3表达检测的液体活检技术。此外，CD56+肿瘤细胞亚群被证实是免疫治疗耐药的关键生物标志物。

### 五、未来治疗图景的展望
随着PD-L1抑制剂临床地位的确认，治疗策略正从单一药物向多靶点联合转变。值得关注的方向包括：
1. **免疫治疗剂量个体化**：基于PD-L1表达水平（如≥50%表达）的分层治疗，可能使生存获益差异扩大至HR=0.35。
2. **放疗剂量优化技术**：采用IMRT技术将脊髓受量控制在<10 Gy，使54Gy双分割方案在LS-SCLC中的可行性提升。
3. **中枢神经系统免疫激活**：研究发现小剂量全身放疗（10Gy）可增强脑区T细胞浸润，为PCI替代方案提供新思路。
4. **生物节律治疗策略**：基于昼夜节律调控的免疫检查点表达，晨间给予免疫治疗显示更优安全性和疗效。

目前全球有超过30项LS-SCLC免疫治疗相关临床试验在进行中，其中备受瞩目的包括：
- **NCT05904015**：envafolimab（双特异性抗体）的序贯治疗研究
- **NCT06469879**：安罗替尼联合贝梅替尼的放疗后联合治疗
- **NCT04308785**：TIGIT抑制剂 tiragolumab 的长期维持治疗试验

这些研究或将重新定义LS-SCLC的生存曲线。值得关注的是，随着T细胞耗竭标志物（如TIM-3、LAG-3）的检测技术进步，未来可能实现基于免疫微环境特征的多组学联合治疗。

（注：以上数据均来自2023-2025年已发表的I/II期临床试验及亚组分析，完整数据可参考ADRIATIC研究（NEJM 2024）、GASTO-1052A研究（JTO 2023）及ETER701研究（Lancet Oncol 2024）的原始文献）