综述：非小细胞肺癌免疫治疗反应的相关宿主决定因素：身体组成、代谢、性别与免疫调节的相互作用

《Current Oncology Reports》：Host-related Determinants of Response to Immunotherapy in Non-small Cell Lung Cancer: The Interplay of Body Composition, Metabolism, Sex and Immune Regulation

本综述系统探讨了宿主因素（如身体组成（BC）、代谢合并症（如2型糖尿病（T2DM））、性别差异及系统性炎症）如何通过调节抗肿瘤免疫影响非小细胞肺癌（NSCLC）患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）的反应。文章揭示了肥胖悖论、胆固醇/脂肪酸（FA）代谢、血糖控制与免疫细胞功能（如CD8+T细胞耗竭）间的复杂关联，强调了利用CT影像学、血脂谱等工具进行精准患者分层，并为通过代谢干预（如他汀类药物、血糖管理）优化免疫治疗策略提供了新视角。

　　

身体组成与肥胖

免疫检查点抑制剂（ICIs）在非小细胞肺癌（NSCLC）中的临床疗效不仅受肿瘤内在特征影响，更与宿主相关因素密切相关。营养状况、代谢合并症和系统性炎症等因素显著调节抗肿瘤免疫反应。身体组成（BC），包括肌肉质量和脂肪组织，与患者的整体健康状况和合并症存在紧密联系。BC的改变不仅反映了潜在的代谢状况，如肥胖、少肌症或恶病质，也影响着免疫能力、治疗耐受性，并最终影响包括癌症在内的多种疾病的临床结局。

新兴证据揭示了BC与免疫力之间的联系，表明脂肪和肌肉组织的变化可以调节关键的免疫调节通路，影响T细胞功能、系统性炎症和肿瘤微环境（TME）。肥胖与癌症之间的生物学联系复杂且多因素共同作用。脂肪组织（AT）作为一个活跃的内分泌器官，分泌影响肿瘤发生的酶和信号分子。然而，历史流行病学数据显示体重指数（BMI）与肺癌风险呈负相关，这可能与吸烟的残留混杂影响有关。肥胖还会通过改变脂肪因子分泌（特别是瘦素增加和脂联素减少）诱导慢性促炎状态，促进氧化应激、DNA损伤和致癌通路激活，共同推动肿瘤进展。

尽管一项大型荟萃分析发现肥胖通常与总死亡率和癌症特异性死亡率增加相关，但在肺癌、肾细胞癌（RCC）和黑色素瘤患者中却存在例外，肥胖与改善的生存期相关，这支持了肥胖在特定肿瘤类型中具有保护作用的假说，即所谓的“肥胖悖论”。在肺癌中，多项研究表明，接受ICIs治疗的BMI较高的患者（BMI ≥ 25 kg/m²）比正常或低BMI患者有更好的生存结果。例如，一项对4项临床试验的汇总分析显示，在接受阿特珠单抗治疗的患者中，较高的BMI与改善的总生存期（OS）相关，而在多西他赛对照组中未观察到这种效应。

肥胖通过多种机制重塑免疫环境。脂肪组织内存在独特的免疫细胞群，包括巨噬细胞、恒定自然杀伤T细胞和调节性T细胞（Tregs），其失衡导致肥胖相关炎症和代谢失调。在肿瘤微环境中，肥胖促进向M2样巨噬细胞表型的转变，这种表型具有免疫抑制作用，并与抗肿瘤免疫力受损和肿瘤生长相关。肥胖还会损害T细胞功能，减少T细胞受体（TCR）多样性和敏感性，并促进T细胞耗竭。有趣的是，尽管存在这种免疫抑制表型，临床前研究表明，饮食诱导的肥胖小鼠对抗PD-1治疗表现出更好的反应，肿瘤消退更明显，T细胞效应功能增强。这表明肥胖相关的免疫功能障碍可能使患者对免疫检查点抑制更敏感。

鉴于BMI的局限性，研究转向使用更精确的替代指标，如通过计算机断层扫描（CT）影像量化腹部脂肪组织分布（内脏脂肪与皮下脂肪）和肌肉 compartments。少肌症，即低骨骼肌质量，在NSCLC患者中与较差的临床结局相关，并可能对ICIs反应产生负面影响。少肌性肥胖（SO）——即过量脂肪与肌肉减少共存——是一种特别有害的表型，结合了肥胖的促炎效应和肌肉消耗的免疫抑制及分解代谢后果。研究表明，少肌症和低肌肉衰减（MA）与高级别免疫相关不良事件（irAEs）风险增加显著相关。

脂质代谢

脂质代谢是一个广泛的多方面过程，在维持生理平衡中起着至关重要的作用，并与健康和疾病密切相关。异常的脂质代谢是癌症的主要代谢改变之一，使肿瘤细胞能够产生能量、构建细胞膜并促进增殖、侵袭和转移。同样，脂质代谢在免疫系统活动中也扮演着关键角色。

胆固醇代谢通过固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）调控的从头合成或通过低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）的受体介导摄取维持动态平衡。细胞胆固醇稳态还通过ABCA1和ABCG1转运蛋白等外排机制维持。胆固醇代谢的每个调节因子都以环境依赖的方式影响免疫细胞功能。在Tregs中，SREBPs维持免疫抑制活性，其抑制可增强抗肿瘤免疫力。相反，在自然杀伤（NK）细胞中，SREBPs对于代谢重编程和细胞毒性活性至关重要。在树突状细胞（DCs）中，SREBP2激活会抑制抗原呈递，促进肿瘤免疫逃逸。在肿瘤微环境中，高胆固醇会促进CD8⁺T细胞耗竭，增加免疫检查点表达并降低细胞毒性功能。降低胆固醇可以恢复T细胞活性并增强抗肿瘤免疫力。

临床观察发现，在接受ICI治疗的患者中，较高的总胆固醇和较高的HDL胆固醇水平与更长的生存期相关。研究人员还开发了整合总胆固醇和甘油三酯水平的“LIPID评分”，可有效将患者分为生存良好、中等和差三类。

他汀类药物是临床常用的降胆固醇药物，通过调节HMG-CoA还原酶（HMGCR）发挥作用。临床前研究表明，他汀类药物与ICIs联用可显著减轻肿瘤负荷。一些回顾性研究提示，基线使用他汀类药物，特别是高强度他汀，可能改善接受PD-1抑制剂治疗的恶性胸膜间皮瘤和NSCLC患者的结局。然而，证据并不一致，他汀类药物的类型、使用时机和患者脂质谱等因素仍需进一步探索。

除了胆固醇，脂肪酸（FA）代谢也在癌症进展和免疫细胞功能中发挥关键作用。脂肪酸为细胞生长提供能量，是细胞膜结构的重要组成部分，并作为关键信号分子调节信号转导。研究表明，增加细胞膜中多不饱和脂肪酸（PUFAs）的水平可以提高NSCLC对抗PD-1/PD-L1免疫疗法的疗效。特定的脂肪酸，如亚油酸（LA），可以增强肿瘤微环境中CD8⁺T细胞的活性。另一方面，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）主要通过CD36等关键脂质转运蛋白摄取脂肪酸。肿瘤中CD36的高表达与M2样TAM浸润和脂质积累增加密切相关，有助于形成免疫抑制性TME。临床研究也表明，循环中特定的脂肪酸水平可以预测ICI治疗的结果，突出了饮食干预作为调节免疫治疗疗效策略的潜力。

葡萄糖代谢

2型糖尿病（T2DM）在癌症患者中非常普遍，大约18%的患者在诊断时已患有T2DM，另有约20%的患者后续会发展为T2DM，这显著影响预后、治疗效果和生活质量。

慢性高血糖是糖尿病（DM）的特征，因其能够维持慢性系统性炎症、氧化应激和改变的免疫功能，已被 increasingly 认为是多种恶性肿瘤（包括NSCLC）的不利预后因素。高血糖水平通过提供增殖和转移扩散所需的能量和生物合成前体直接促进肿瘤生长。此外，持续性高血糖促进以IL-1β、IL-6和TNF-α等细胞因子水平升高为特征的促炎微环境，可能通过促进血管生成、侵袭和抗凋亡而促进癌症进展。

T2DM典型的慢性炎症环境可显著导致免疫监视受损，增强免疫抑制性TME的建立。具体而言，慢性高血糖诱导细胞毒性CD8⁺T细胞功能耗竭，表现为增殖减少、细胞毒性潜力降低以及IFN-γ和TNF-α等关键细胞因子产生受损。慢性高血糖还会促进晚期糖基化终末产物（AGEs）的形成，产生活性氧（ROS）并激活多元醇通路，导致谷胱甘肽（GSH）水平及相关酶活性降低，显著改变细胞因子谱和免疫反应，促进免疫抑制性TME并损害先天性和适应性免疫功能。

葡萄糖代谢关键地控制着T细胞的活化、分化和效应功能。在生理条件下，活化的效应T细胞依赖有氧糖酵解来支持快速增殖和效应细胞因子分泌。然而，糖尿病患者的慢性高血糖诱导代谢失调，其特征是糖酵解通路持续激活，通过持续过度刺激导致T细胞耗竭。耗竭的T细胞显示PD-1、CTLA-4和TIM-3等抑制性检查点分子表达增加，这与抗肿瘤免疫力受损和ICIs疗效降低相关。重要的是，Tregs以其代谢灵活性著称，在高葡萄糖条件下茁壮成长，增强其抑制功能。Tregs内增强的糖酵解通量促进其增殖和IL-10、TGF-β等免疫抑制细胞因子的分泌，加剧TME内的免疫抑制状态。

临床证据证实了糖尿病和血糖控制不佳对接受ICIs治疗的癌症患者结局的潜在不利影响。一项涉及1395名接受ICIs治疗的实体瘤患者的大规模研究发现，既存的T2DM与较差的疗效结果相关，并伴随肿瘤组织中与适应性和先天性免疫反应相关的基因特征下调。此外，观察到中位血糖水平升高与中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）升高之间存在线性关系，强调了系统性炎症在介导高血糖对免疫反应负面影响中的作用。重要的是，反映长期血糖控制不佳的糖化血红蛋白（HbA1c）水平已成为预测免疫治疗反应较差的可靠生物标志物。

值得注意的是，不同降糖药物的选择可能对调节免疫治疗效果产生不同的影响。关于二甲双胍的数据显示其可能具有背景特异性作用。有研究发现，在开始ICIs时接受二甲双胍治疗的T2DM患者比使用其他降糖药物（GLMs）的糖尿病患者和非糖尿病对照组的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）更短。相反，一项早期NSCLC的转化研究证明了二甲双胍在超重/肥胖患者中具有“肥胖特异性”益处：二甲双胍改善了无复发生存期和总生存期，并仅在超重/肥胖患者中增强了抗PD-1的活性，在正常体重个体中未见优势。这些发现强调了二甲双胍的免疫代谢效应取决于宿主的营养和炎症环境。

性别二态性与激素调节

性别（指男女生理差异）通过与遗传、生物和环境因素的相互作用影响免疫系统的发育和功能。这些基于性别的免疫差异在塑造抗癌免疫反应和免疫逃逸中的作用及其对ICIs疗效的影响是目前广泛研究的焦点。

一项大型随机临床试验荟萃分析表明，在包括肺癌在内的多种晚期癌症中，男性患者从ICIs中获得的生存获益大于女性患者。随后的分析聚焦于晚期NSCLC，发现女性似乎比男性更能从化疗和ICIs联合治疗中获益。进一步的证据来自一项对超过1000名接受ICI治疗的患者进行的泛癌分析，其中整合了基因组、免疫和临床变量的机器学习模型将男性性别确定为反应的显著阳性预测因子。

为了探究这些发现的决定因素，需关注性别二态性如何影响TME内关键效应细胞和抑制细胞的数量和功能。最近一项对NSCLC肿瘤的全面转录组和分子分析揭示，女性对肿瘤表现出更强、更结构化的免疫反应，TME中免疫细胞浸润更高。然而，这种增强的免疫活性伴随着复杂耐药机制的出现，抑制性免疫检查点分子表达增加，免疫抑制细胞增多。相比之下，男性倾向于表现出更免疫排斥的表型，抗原呈递受损，人类白细胞抗原（HLA）杂合性缺失频率更高。作为这些发现的临床意义，肿瘤突变负荷（TMB）与生存结局的相关性在性别间存在差异：在女性中观察到线性关联，而在男性中，生存获益仅在高TMB阈值时出现，这表明需要性别特异性的TMB截断值来优化ICI反应。

在这种TME基于性别的差异背景下，性激素扮演着核心角色，可以作为免疫治疗反应的调节剂。雄激素受体（AR）信号传导与耗竭的T细胞表型和关键免疫介质的下调相关，导致功能失调的抗肿瘤反应。支持这一点的是，在晚期前列腺癌患者中，AR抑制与PD-1阻断联合应用显示出改善的反应，这可能是由于它们在预防T细胞耗竭和增强细胞毒性活性方面的协同效应。临床前研究表明，通过雌激素受体α（ERα）的雌激素信号传导促进TAMs向免疫抑制性M2表型极化，从而损害细胞毒性T细胞功能并限制ICI疗效。进一步证明，用选择性雌激素受体下调剂（SERD）氟维司群抑制雌激素信号传导，可通过增强TME中活化CD8⁺T细胞的存在来减少肿瘤生长，提高ICIs的疗效。

脂肪组织的分布在男性和女性之间存在显著差异，塑造了不同的代谢和免疫环境。男性主要积累内脏脂肪组织（VAT），而在女性中，皮下脂肪组织（SAT）是绝经前阶段的主要储存部位，而VAT在绝经后变得更为突出。这些与性别相关的脂肪分布差异可能对免疫反应和平衡产生重要影响，特别是在长期免疫记忆和宿主防御中起着关键作用。

与身体组成部分一致，肥胖已被 increasingly 认为是影响免疫功能的一个因素，多项研究强调其与ICIs改善的生存和反应相关。在一项针对接受ICIs治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者的回顾性研究中，增加的VAT与更长的OS相关，尽管系统性炎症被确定为潜在的混杂因素。相反，McQuade等人观察到，在转移性黑色素瘤患者中，肥胖与免疫治疗改善的生存期之间的关联仅限于男性患者，后续研究也证实了这种性别特异性关联。尽管这种现象背后的机制尚不清楚，但性激素调节可能在性别、肥胖和免疫调节之间复杂的相互作用中起关键作用。

衰老和患者的生殖状态与性激素水平、身体组成和免疫功能的变化相关，所有这些都可能影响对ICIs的反应。衰老的特点是促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6和IL-1β）分泌增加，以及幼稚T细胞减少和单核细胞/细胞毒性细胞功能改变，导致慢性炎症状态，损害免疫监视和对免疫治疗的反应。衰老的另一个后果是肌肉质量的逐步改变，这可能显著影响免疫功能和对ICIs的反应。少肌症已被确定为独立的负面预后因素和对ICIs反应差的预测因子。少肌症与慢性低度炎症和T细胞功能受损相关，这些都是衰老免疫系统的标志性特征。

干预空间

一致的证据将宿主能量代谢与NSCLC免疫治疗反应的变异性联系起来，但大多数信号仍是观察性的，可能受到一般健康状况、合并症、治疗线和疾病生物学的混杂。

然而，在介入性试验成熟的同时，存在一个务实且基于生物学的干预空间：通过客观监测空腹血糖和HbA1c