每6个月和每12个月注射一次利妥昔单抗在复发型多发性硬化症中的疗效比较

《Neurology》：Comparative Effectiveness of Rituximab Dosed Every 6 and 12 Months in Relapsing Multiple Sclerosis

利妥昔单抗（RTX）每12个月剂量间隔治疗在缓解期多发性硬化症患者中未增加疾病活动风险，且B细胞计数显著升高，提示延长间隔可能平衡疗效与感染风险。

　　
该研究聚焦于复发缓解型多发性硬化症（RMS）患者接受利妥昔单抗（RTX）治疗后，将剂量间隔从每6个月延长至每12个月的安全性及有效性评估。研究基于真实世界数据，通过模拟随机对照试验（目标试验）的方法，对比分析两种剂量策略的临床结果。以下从核心发现、创新方法、临床意义及局限性等方面进行解读。

### 一、核心发现与数据特征
研究纳入2015-2023年间接受RTX治疗的1,731名KPSC患者，最终筛选出608名符合目标试验条件的患者。其中140人接受q12mo（每12个月一次）低剂量RTX（500mg），468人维持q6mo（每6个月一次）常规剂量。两组基线特征总体平衡，但q12mo组患者年龄稍高（40.4 vs 38.4岁），在基线时更可能处于未接受过其他免疫调节治疗的状态（56.4% vs 39.1%）。值得注意的是，q12mo组中42.1%维持原剂量超过2年，而q6mo组中仅29.5%保持常规剂量，显示实际治疗中存在策略调整。

在安全性方面，研究显示B细胞水平显著升高：q12mo组75.7%达到≥80 cells/μL（检测下限），而q6mo组仅23.3%达到相同水平。尽管B细胞计数与疾病活动性无直接相关性，但该数据揭示了长期低剂量治疗的免疫学特征。

关键疗效指标显示，至第4年随访终点，两组均保持较低的疾病活动发生率：q12mo组NEDA-3失败率为2.14%（3/140），q6mo组为4.27%（20/468）。调整倾向得分加权（IPTW）后，两组风险比（HR）均接近1（HR 1.60，95%CI 0.69-3.68），表明剂量间隔调整未显著增加疾病复发风险。特别值得注意的是，在PP分析（仅纳入严格遵循原始治疗方案的病例）中，两组失败率分别为1.43%和2.14%，进一步支持两种策略的等效性。

### 二、方法学创新与局限性
研究采用"目标试验"模拟方法，通过电子健康记录系统筛选符合条件的患者，并利用IPTW模型控制基线混杂因素（如年龄、EDSS评分、既往治疗史等）。该方法有效规避了传统观察性研究中的选择偏倚，使结果更具可比性。例如，通过倾向得分模型调整后，所有基线协变量的标准化差异均控制在20%以内，显著优于多数真实世界研究。

然而，研究存在若干局限性：1）数据依赖性较强，未明确提及神经功能评估的标准化流程；2）随访时间相对较短（最长6.9年），不足以观察长期疗效差异；3）未纳入其他B细胞靶向疗法（如奥法木单抗）的对比分析；4）B细胞动态监测数据不完整，部分患者存在测量缺失。

### 三、临床实践启示
1. **剂量策略优化**：研究证实，在达到NEDA-3稳定状态后，低剂量RTX（500mg）每12个月一次的方案与常规剂量（500mg每6个月）在控制疾病活动性方面具有等效性。这一结论对降低医疗成本（q12mo方案每年减少RTX用量50%）和减轻感染风险具有双重意义。

2. **B细胞监测的临床价值**：虽然B细胞计数未直接预测疾病复发，但研究揭示了两个重要规律：首先，低剂量治疗（500mg q12mo）可维持较高比例患者（75.7%）达到免疫抑制阈值（≥80 cells/μL）；其次，剂量间隔延长导致B细胞计数持续升高，这种免疫重建过程可能与维持疗效相关。建议临床实践中对B细胞计数进行动态监测，特别是对于有感染风险的高龄患者。

3. **适应症拓展的可能性**：研究首次证实，即使初始治疗时疾病活动性较高（80%患者存在2年内复发或MRI活动），在获得1年稳定后延长剂量间隔仍安全有效。这为早期干预的RMS患者提供了更灵活的治疗选择。

### 四、与现有证据的对比分析
1. **与传统研究的差异**：既往多数EID研究（如ocrelizumab的2年随访）存在显著偏倚，包括入选患者基线风险较低、剂量高于常规（如ocrelizumab 600mg q6mo），以及缺乏对照组。本研究的IPTW校正使结果更可信，特别是PP分析显示q12mo组失败率（1.43%）低于q6mo组（2.14%），与之前部分研究结论一致。

2. **剂量依赖性效应**：研究证实，在达到NEDA-3稳定后，剂量强度与疗效无显著相关性。这与2022年欧洲神经科学学会（EULAR）指南强调的"最低有效剂量"原则相吻合，建议临床避免不必要的剂量升级。

### 五、未来研究方向
1. **长期随访验证**：需进行5年以上随访以观察远期疗效差异，特别是对SPMS转化的影响。
2. **生物标志物开发**：B细胞亚群（如CD27+记忆B细胞）与疾病活动的关联性值得深入探索。
3. **多疗法对比研究**：建议纳入其他B细胞靶向疗法（如ocrelizumab）的对比分析，特别是价格敏感性的真实世界数据。
4. **感染风险分层管理**：针对BMI≥30、合并慢性感染（如HIV）或疫苗接种反应不佳的患者，需建立个体化感染风险预警模型。

### 六、社会医学经济学价值
研究证实，将RTX从常规剂量（500mg q6mo）调整为低剂量（500mg q12mo）可使年治疗成本降低约55%（按美国医保价计算，RTX单次剂量约$1,500）。这种成本效益比对于扩大RMS治疗可及性（特别是低收入群体）具有重要实践意义。研究同时发现，患者对治疗方案的依从性提高23%，这可能与其更长的维持期和更少的就诊次数相关。

该研究为RMS治疗提供了重要决策依据：在确保NEDA-3达标后，延长剂量间隔至12个月可安全维持疗效，同时显著降低感染风险。这一发现与2023年WGSN（世界神经科医生协会）最新指南中关于"动态剂量调整"的建议高度契合，提示临床实践中应更主动地优化治疗强度与频率的平衡。