ERAP1/ERAP2罕见与常见变异在耶尔森菌感染选择压力下对炎症性肠病等自身免疫疾病的贡献机制研究

《Mammalian Genome》：Rare and common variants in ERAP1 and ERAP2 selected for in response to Yersinia pestis infection contribute to autoimmune disease including inflammatory bowel disease

本研究针对ERAP1和ERAP2基因变异在炎症性肠病(IBD)发病机制中的作用机制展开深入探索。研究人员通过整合南安普顿IBD队列(n=991)和英国生物银行队列(n=62,375)的全外显子测序数据，采用GenePy基因负荷分析技术，首次系统评估了功能性变异负荷在IBD亚型间的分布差异。结果显示溃疡性结肠炎(UC)患者携带显著改变的ERAP1(p=0.0004)和ERAP2(p=0.0006)功能性变异负荷，且并发自身免疫疾病的UC患者呈现独特的ERAP2变异特征(p=0.037)。这些发现揭示了抗原呈递通路基因在IBD亚型分化中的重要作用，为精准医疗提供了新的遗传学依据。

　　

在人类进化长河中，感染性疾病与免疫系统的博弈塑造了当今的遗传景观。14世纪席卷欧洲的黑死病（耶尔森菌感染）作为最强烈的自然选择压力之一，促使人类基因组中与免疫应答相关的基因发生适应性演化。内质网氨肽酶ERAP1和ERAP2作为抗原加工的关键酶类，其高活性变异在黑死病流行期间为携带者提供了生存优势，但这些变异在当代环境中却可能增加自身免疫疾病易感性。这种进化遗产与现代社会环境的错配，或许是近年来炎症性肠病等自身免疫疾病发病率持续攀升的重要原因。

《Mammalian Genome》最新发表的研究深入探讨了这一科学问题。随着英国IBD患病率从2000年起显著增长，至2016年已达142.1/10,000成人，阐明其遗传机制成为当务之急。虽然全基因组关联研究(GWAS)已发现ERAP区域7个SNP与IBD相关，但罕见变异的作用及其在疾病亚型间的差异尚未明确。本研究创新性地采用基因负荷分析方法，揭示ERAP基因变异在IBD亚型分化中的重要作用。

研究人员主要运用全外显子测序技术对南安普顿IBD队列和英国生物银行队列进行基因分型，采用GenePy评分系统整合变异频率、合子状态和功能危害性预测，通过CADD_PHRED≥15阈值筛选功能性变异，并利用Mann-Whitney U检验进行统计学分析。

基因区域变异特征分析

研究团队在ERAP1和ERAP2基因区域共鉴定248个变异，其中62个为常见变异(MAF>0.05)。罕见变异(MAF<0.05)占总变异数的75%，且功能预测显示24.7%的罕见变异CADD_PHRED>15，显著高于常见变异(9.7%)。这一发现证实罕见变异群体具有更强的潜在功能影响，为采用基因负荷分析提供了理论依据。

单变异关联分析结果

在南安普顿IBD队列中，6个常见变异在UC与CD比较中呈现名义显著性(p<0.05)，其中5个位于ERAP1区域。值得注意的是，rs17482078-T(OR=0.775)和rs2287987-C(OR=0.761)等错义变异与UC诊断风险降低相关，且与Ombrello等人报道的功能性单倍型相关。这些变异均未在既往GWAS中发现，提示本研究策略对发现新型疾病相关变异的敏感性。

基因负荷分析核心发现

英国生物银行队列分析显示，UC患者与对照组在ERAP1(p=0.0004, θ=0.4110)和ERAP2(p=0.0006, θ=0.5941)基因负荷上存在显著差异。值得注意的是，CD患者与对照组无显著差异，表明ERAP基因变异对UC具有特异性影响。南安普顿队列验证了ERAP1在UC与CD间的差异负荷(p=0.0073)，而ERAP2仅在并发自身免疫疾病的UC患者中显示异常负荷(p=0.037)。

单倍型频率分布特征

研究识别出8个ERAP1和4个ERAP2单倍型，其中部分对应已知功能单倍型。ERAP1单倍型A(对应Ombrello单倍型4)在UK Biobank队列CD患者中频率显著高于对照组(p=0.005)和UC患者(p=0.009)。单倍型分析为理解等位基因组合效应提供了新视角。

本研究通过系统分析ERAP基因罕见和常见变异，揭示了抗原呈递通路在IBD亚型分化中的重要作用。研究发现表明，ERAP1和ERAP2基因的功能性变异负荷在UC患者中显著改变，且并发自身免疫疾病的UC患者呈现独特的ERAP2变异特征。这些发现不仅解释了ERAP基因在黑死病选择压力下进化与现代自身免疫疾病易感性之间的关联，还为IBD的精准分型提供了遗传学依据。

研究的创新性在于首次采用基因负荷分析方法系统评估ERAP基因在IBD中的作用，克服了传统GWAS对罕见变异检测效力不足的局限。结果显示UC而非CD患者携带显著的ERAP基因变异负荷，这一发现有助于理解两种IBD亚型不同的发病机制。特别是ERAP2变异在并发自身免疫疾病的UC患者中的特异性分布，提示该基因可能在多病共存病理生理中发挥独特作用。

然而，研究也存在一定局限性，如外显子测序无法捕获非编码区变异，样本随访时间差异可能影响共病识别等。未来研究需结合功能实验明确变异的功能方向性（增益或缺失功能），并通过肽段质谱分析等技术验证ERAP酶活性改变对抗原呈递的影响。

总之，本研究为理解ERAP基因在IBD发病机制中的作用提供了新视角，证实了基因负荷分析在复杂疾病遗传架构解析中的价值。这些发现不仅深化了对进化选择与现代疾病关联的认识，也为开发针对抗原呈递通路的精准治疗策略奠定了理论基础。