经皮耳迷走神经刺激可安全降低大血管闭塞性卒中后炎症水平：一项前瞻性随机开放标签盲法终点试验结果

《Translational Stroke Research》：Transcutaneous Auricular Vagus Nerve Stimulation Reduces Inflammatory Biomarkers after Large Vessel Occlusion Stroke: Results of a Prospective Randomized Open-Label Blinded Endpoint Trial

针对急性缺血性卒中(AIS)后炎症反应加剧脑损伤的难题，研究人员开展了一项前瞻性随机对照试验，探讨经皮耳迷走神经刺激(taVNS)作为大血管闭塞(LVO)卒中辅助治疗的潜力。结果显示，taVNS能显著降低关键促炎因子IL-6的水平，且安全性良好。该研究为开发非侵入性神经调控疗法以改善卒中预后提供了有力证据。

　　

论文解读

研究背景：卒中治疗的新战场——炎症

急性缺血性卒中(Acute Ischemic Stroke, AIS)是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一。其中，大血管闭塞(Large Vessel Occlusion, LVO)是导致严重神经功能缺损的“罪魁祸首”。尽管机械取栓等血管再通技术已能成功开通大部分堵塞的血管，但仍有高达一半的患者在术后遗留严重残疾。这提示我们，除了血管堵塞本身，卒中后发生的一系列“连锁反应”同样对大脑造成了巨大伤害。

神经炎症就是其中关键的一环。当大脑缺血时，免疫系统被过度激活，释放出大量的促炎因子，这些物质会进一步破坏血脑屏障，加重脑水肿，并最终导致更多的脑细胞死亡。因此，抑制卒中后的过度炎症反应，被认为是改善患者预后的一个重要策略。然而，传统的抗炎药物在临床试验中往往效果有限，且可能带来感染等副作用。

神经调控：一条“绿色通道”

迷走神经刺激(Vagus Nerve Stimulation, VNS)是一种通过激活迷走神经来调节身体机能的疗法。迷走神经是连接大脑与身体主要器官的“信息高速公路”，它发出的信号可以抑制全身的炎症反应。在动物实验中，VNS已被证实能缩小脑梗死面积并改善神经功能。然而，目前美国食品药品监督管理局(FDA)批准的VNS设备多为植入式，需要通过手术将电极植入体内，这显然不适合需要紧急救治的急性卒中患者。

经皮耳迷走神经刺激(Transcutaneous Auricular Vagus Nerve Stimulation, taVNS)的出现，为解决这一难题提供了可能。这是一种非侵入性的神经调控技术，只需将电极贴在耳朵的特定部位，即可无创地刺激迷走神经的耳支。taVNS不仅操作简便、可快速实施，其安全性也在多项研究中得到验证。那么，taVNS能否在急性卒中患者中发挥抗炎作用，并最终改善其预后呢？为了回答这个问题，来自华盛顿大学医学院的研究团队开展了名为“NUVISTA”的临床试验。

研究方法概览

本研究采用前瞻性随机开放标签盲法终点(Prospective Randomized Open-label Blinded Endpoint, PROBE)设计，是一项假刺激对照的临床试验。研究纳入了35名因前循环大血管闭塞导致急性缺血性卒中的患者，他们被随机分配接受taVNS治疗或假刺激。taVNS组在耳屏和耳甲之间的区域进行刺激，而假刺激组则在耳垂进行刺激，以模拟治疗过程但避免激活迷走神经。所有患者均接受每日两次、每次20分钟的治疗，持续5天或直至出院。

研究的主要终点是炎症生物标志物的变化，包括促炎因子白细胞介素(Interleukin, IL)-1β、IL-6、IL-17α、肿瘤坏死因子α(Tumor Necrosis Factor alpha, TNFα)和抗炎因子IL-10，以及白细胞计数(White Blood Cell, WBC)。这些指标在入院后第0、1、3、5、7天进行检测。安全性终点包括心动过缓、低血压、感染和死亡等不良事件。此外，研究还探索性地评估了神经功能评分(NIHSS)和90天功能预后(modified Rankin Scale, mRS)的变化。

研究结果

1. 患者基线特征与依从性

最终，35名患者完成了研究，其中17人接受taVNS治疗，18人接受假刺激。两组患者在年龄、性别、卒中严重程度(NIHSS评分)等基线特征上基本平衡。taVNS组患者平均接受了8.24次刺激，假刺激组平均接受了7.33次刺激，总体方案依从率为77%，表明该干预措施在急性卒中患者中是可行的。

2. 主要终点：taVNS显著降低促炎因子IL-6水平

这是本研究最核心的发现。研究人员通过混合效应模型分析了炎症因子随时间变化的轨迹。结果显示，taVNS治疗组与假刺激组在IL-6的变化轨迹上存在显著差异(p=0.0001)。具体而言，假刺激组的IL-6水平在卒中后呈现先升高后下降的“倒U型”曲线，而taVNS治疗组的IL-6水平则从治疗开始就持续下降，呈现出“正U型”曲线。这表明taVNS能够有效抑制卒中后IL-6的升高。

虽然其他炎症因子(IL-1β, IL-10, IL-17α, TNFα)的整体变化轨迹在两组间未达到统计学显著差异，但事后分析发现，在治疗后的第3天，taVNS组患者的IL-1β、IL-6和IL-17α水平均显著低于假刺激组。此外，白细胞计数在两组间无显著差异，提示taVNS的抗炎作用可能更侧重于调节细胞因子的释放，而非单纯抑制白细胞数量。

3. 安全性终点：taVNS在急性卒中患者中安全性良好

安全性是任何新疗法应用于急性重症患者时最受关注的问题。令人欣慰的是，本研究结果显示，taVNS在急性卒中患者中具有良好的安全性。具体来看：

• •
  心血管事件：taVNS组心动过缓发生率为11.8%，假刺激组为22.2%；taVNS组低血压发生率为0%，假刺激组为11.1%。两组间均无显著差异。
• •
  其他不良事件：两组在感染、出血转化、去骨瓣减压术和死亡等事件的发生率上均无显著差异。

这些数据有力地证明，在标准药物治疗基础上加用taVNS，并未增加急性卒中患者的不良事件风险。

4. 探索性临床结局：炎症水平与神经功能预后相关

尽管本研究样本量较小，不足以检测taVNS对神经功能预后的影响，但研究人员发现了一个重要的关联：炎症水平与神经功能预后密切相关。分析显示，IL-6水平越高，患者90天时的mRS评分(代表残疾程度)也越高，两者呈正相关。此外，IL-6水平越高，患者的神经功能缺损评分(NIHSS)也越高。更值得注意的是，在未成功实现血管再通的患者中，IL-6水平升高对神经功能恶化的影响更为显著。这提示我们，控制炎症对于改善卒中预后，尤其是在血管再通不理想的情况下，可能具有更重要的意义。

结论与讨论

NUVISTA试验首次在急性缺血性卒中患者中证实，经皮耳迷走神经刺激(taVNS)能够安全、有效地调节卒中后的炎症反应，特别是显著降低了关键促炎因子IL-6的水平。尽管本研究未发现taVNS对神经功能预后的显著改善，但这主要受限于样本量较小。更重要的是，研究再次确认了炎症水平与卒中预后的强相关性，为taVNS作为改善卒中预后的潜在疗法提供了坚实的生物学基础。

taVNS作为一种非侵入性、易于实施的神经调控技术，为急性卒中治疗开辟了新的方向。它通过激活“胆碱能抗炎通路”，可能以多靶点的方式抑制全身和局部的炎症反应。这项研究为开展更大规模的III期临床试验，以验证taVNS能否最终改善卒中患者的功能预后，提供了关键的初步证据和信心。