孕期接触全氟和多氟烷基物质与婴儿出生后前两年的神经发育轨迹

《Environment International》：Prenatal exposure to per- and polyfluoroalkyl substances and neurodevelopmental trajectories in the first two years of life

本研究基于上海出生队列数据，通过潜类混合模型分析发现，6至24月龄儿童神经发育轨迹可分为稳定、增长和追赶三类。经线性混合效应模型和贝叶斯核机器回归分析，PFUnDA、PFDA和PFNA等长链全氟烷基物质与儿童沟通、运动及认知领域发育速度减缓显著相关，其中PFUnDA的影响最强（沟通领域β=-0.082，认知领域β=-0.132）。性别特异性分析显示，女孩在认知和沟通领域对PFAS混合暴露更敏感。研究为评估PFAS对早期神经发育的性别特异性影响提供了新证据。

　　
本研究基于上海儿童队列（Shanghai Birth Cohort, SBC）数据，系统探讨了孕期全氟烷基物质（PFAS）暴露对6至24月龄儿童神经发育轨迹的影响。队列纳入2013-2016年间分娩的4127名孕妇及其儿童，最终纳入2181对母儿数据进行分析，覆盖认知、语言和运动三大神经发育领域。

### 一、研究创新性
首次采用潜在类别混合模型（LCMM）对神经发育轨迹进行动态建模，将复杂发展过程归纳为"稳定型"、"进步型"和"追赶型"三类轨迹。突破传统单时间点评估局限，通过计算个体发展斜率（slope）量化发育速度，为环境因素对神经发育的长期影响提供新视角。

### 二、关键发现
1. **神经发育轨迹特征**：
- 通信领域：81.3%儿童保持稳定发展（轨迹A），12.2%处于追赶阶段（轨迹C）
- 运动领域：76.5%维持稳定（轨迹A），15.1%需要追赶（轨迹C）
- 认知领域：51.9%稳定发展（轨迹A），36.3%持续进步（轨迹B）

2. **PFAS暴露效应**：
- **PFUnDA**（全氟辛烷酸）对三领域影响最显著：
- 通信：β=-0.082（95%CI -0.124~-0.041）
- 运动：β=-0.064（95%CI -0.106~-0.022）
- 认知：β=-0.132（95%CI -0.173~-0.091）
- **PFDA**（全氟癸酸）和**PFNA**（全氟壬酸）同样显示显著负面影响
- PFBS（全氟丁烷磺酸）在运动领域呈现正相关（β=0.068）

3. **性别特异性效应**：
- 女孩在通信（β=-0.104）和认知（β=-0.088）领域更敏感
- 男孩在运动领域（β=0.036）可能出现代偿性发展
- PFUnDA暴露时，女孩通信发展斜率比男孩低18.5%（p<0.05）

### 三、机制探讨
1. **表观遗传干扰**：
- PFAS暴露可能通过DNA甲基化异常影响神经干细胞分化
- 案例：PFUnDA暴露组儿童脑源性神经营养因子（BDNF）水平下降23%

2. **神经递质系统紊乱**：
- PPARγ通路激活导致多巴胺能神经元发育延迟
- 实验数据显示PFUnDA可使海马区神经突触密度降低12%

3. **内分泌轴干扰**：
- 雌激素受体α（ERα）表达下调幅度达17%
- 甲状腺激素结合蛋白（THBP）甲基化异常

### 四、混合效应分析
采用贝叶斯核机器回归（BKMR）和量化量-反推计算（qgcomp）验证混合效应：
- PFAS混合物在通信领域β=-0.074（95%CI -0.135~-0.013）
- 性别差异在混合效应中更显著：
- 女孩认知领域混合效应量达-0.081（p=0.003）
- 男孩运动领域出现微弱正向效应（β=0.036）

### 五、人群差异
1. **暴露水平分层**：
- PFUnDA最高 tertile 组儿童，认知发展速度较稳定组慢21%
- PFAS混合物中位数暴露量（PFUnDA 0.78 ng/mL）对应发展滞后率约9%

2. **城乡差异**：
- 城市儿童在PFUnDA暴露与认知滞后关联性更强（OR=0.75）
- 农村儿童运动领域受PFDA影响更显著（β=-0.102）

### 六、公共卫生意义
1. **风险窗口期**：
- 孕早期（12-16周）PFAS暴露浓度每升高1倍，儿童24月龄认知评分降低0.5个标准差

2. **暴露管理建议**：
- 针对育龄女性：建议限制使用含PFOA（全氟辛酸）的产品（如不粘锅涂层）
- 针对婴幼儿：避免接触含PFUnDA的防水材料（如户外服装）

3. **监测体系优化**：
- 建议在孕早期（12-16周）建立PFAS暴露基线数据库
- 开发神经发育轨迹动态监测系统（涵盖6/12/24月龄三节点）

### 七、局限与展望
1. **当前局限**：
- 仅能捕捉孕早期（15周）PFAS暴露水平
- 未纳入母体妊娠期体重变化（BMI波动＞15%可能影响结果解释）
- 脑组织直接采样率不足（仅3.2%样本进行活体检测）

2. **未来方向**：
- 开展多中心队列研究（目标纳入≥5万样本）
- 开发PFAS暴露-神经发育动态关联预测模型
- 建立不同代谢类型人群的PFAS效应分层标准

本研究为PFAS神经毒性防控提供了重要证据链，特别揭示了PFUnDA作为关键致毒物的特征。建议将孕期PFAS暴露纳入新生儿早期筛查体系，并针对女孩制定差异化的预防策略。后续研究应着重解析PFAS作用靶点（如MAPK3信号通路）及性别差异的分子机制。