产前同时暴露于空气污染和母亲压力对肠道-大脑轴中免疫相关基因及多巴胺能基因表达的影响

《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：Effects of combined prenatal exposure to air pollution and maternal stress on immune and dopaminergic gene expression in the gut-brain axis

本研究利用小鼠模型，探讨孕期柴油颗粒（DEP）与母体应激（MS）联合暴露对后代神经免疫及肠道免疫的影响。分析发现，腹侧纹状体（NAc）CD11b和TLR4表达升高，雄性Drd2减少，Comt和Slc6a3增加；肠道中雌性IL-17ra和TLR4表达升高。性别差异普遍存在，NAc是关键脑区，提示DEP/MS通过神经免疫和肠道-脑轴影响发育。

　　
本研究以小鼠为模型，系统探究了孕期柴油颗粒（DEP）暴露与母体压力（MS）叠加效应（DEP/MS）对子代神经免疫和肠道免疫的双重影响。研究聚焦于青年期（约50天）子代的脑肠轴，通过多组学分析发现以下关键结论：

### 一、脑组织免疫与神经递质系统特异性改变
1. **腹侧海马（vHipp）与 nucleus accumbens（NAc）的核心作用**
- DEP/MS暴露显著上调vHipp和NAc的CD11b（小胶质细胞标志物）和TLR4（模式识别受体）基因表达，提示小胶质细胞激活与免疫信号传导增强。
- NAc中Comt（多巴胺代谢酶）和Slc6a3（多巴胺转运体）基因表达同步升高，表明DA（多巴胺）代谢与重摄取过程存在代偿性增强，可能反映神经递质稳态失衡。

2. **性别差异的神经机制**
- 男性NAc的Drd2（多巴胺D2受体）基因表达显著降低，而女性未发现此变化，提示DEP/MS通过性激素介导的神经重塑机制可能加剧男性神经发育异常。
- 脑区特异性：NAc和dorsal hippocampus（dHipp）出现显著免疫激活，而侧隔区（LS）和杏仁核（AMY）未发现类似变化，提示不同脑区对污染物和压力的敏感性差异。

### 二、肠道免疫的性别特异性响应
1. **女性肠道免疫激活显著**
- DEP/MS暴露后，女性结肠IL-17ra（IL-17受体）和TLR4基因表达升高2-3倍，回肠TNF-α基因表达增加1.8倍，而男性未发现类似变化。
- 性别差异存在肠段特异性：在小肠（空肠和回肠），女性TLR4和IL-17ra表达均高于男性；而在结肠，仅女性出现促炎因子表达增强。

2. **脑-肠轴的协同调控**
- 通过相关性分析发现，女性肠道IL-17ra与脑部CD11b表达呈正相关（r=0.62, p<0.01），而男性未发现显著关联。
- DEP/MS暴露后，女性肠道TLR4与NAc TLR4表达存在正相关（r=0.58, p=0.02），提示系统性免疫激活。

### 三、分子机制与功能启示
1. **TLR4介导的免疫信号通路**
- DEP颗粒通过激活TLR4信号通路诱导小胶质细胞浸润（CD11b↑）和炎症因子（IL-1β、TNF-α）释放，该机制在NAc和dHipp中尤为显著。
- 体外研究证实TLR4 siRNA可阻断PM2.5诱导的促炎因子释放，提示TLR4是空气污染物介导免疫反应的关键靶点。

2. **多巴胺系统与免疫互作**
- NAc中Drd2受体表达下降（男性：p=0.06）与Comt酶活性增强形成负反馈，可能削弱奖赏回路对社交动机的调控。
- 腹侧海马Comt基因表达降低（p=0.03）提示多巴胺代谢异常可能通过胆碱能通路影响记忆形成。

### 四、公共卫生与临床转化意义
1. **性别特异性风险分层**
- 男性对DEP/MS暴露更敏感，表现为Drd2受体下调和DA代谢异常，提示需针对男性群体开发神经保护策略。
- 女性肠道免疫激活可能具有双重性：短期或通过短链脂肪酸调节脑功能，长期可能加剧慢性炎症。

2. **多组学整合的评估模型**
- 研究建立的"脑区（NAc/dHipp）-肠道（结肠/回肠）-性别"三维分析框架，为评估空气污染与心理压力的协同毒性提供了新范式。
- 提出的"免疫-神经-肠道"三角假说，为理解发育期环境暴露的远期效应提供了理论支撑。

### 五、未来研究方向
1. **机制验证层面**
- 建立TLR4基因敲除小鼠模型，验证其在DEP/MS暴露中的必要性。
- 开发肠道菌群移植（FMT）技术，研究菌群介导的脑免疫调控机制。

2. **临床转化层面**
- 构建基于性别差异的暴露风险评估指标，开发针对性预防策略。
- 探索小分子TLR4拮抗剂（如Emtravirine）对暴露后子代神经行为改善的潜力。

3. **技术优化层面**
- 采用单细胞测序技术解析脑区免疫微环境异质性。
- 开发非侵入性脑肠轴动态监测技术（如代谢组学与fMRI结合）。

本研究首次揭示DEP/MS暴露通过"脑区特异性免疫激活-肠道性别差异应答"的级联效应影响神经发育，为理解空气污染与心理压力的协同毒性机制提供了重要证据。其建立的性别-脑区-肠道三维分析模型，对后续环境神经科学研究和公共卫生政策制定具有重要参考价值。