在10万名中国成年人中，对精神分裂症和重度抑郁症的多基因评分进行的全基因组关联研究

《Biological Psychiatry Global Open Science》：Phenome-wide associations of polygenic scores for schizophrenia and major depression in 100,000 Chinese adults

中国人群精神分裂症和抑郁症遗传风险评分的多表型关联及跨人群遗传关联分析显示，携带更高风险评分的人群在东亚和欧洲人群中的社会人口学、生活方式及生理特征关联存在显著差异。东亚人群遗传风险评分与吸烟初吸率呈负相关，而欧洲人群则呈正相关。BMI与抑郁症的遗传关联在东亚为负向，欧洲为正向。孟德尔随机化分析表明，欧洲人群的BMI和吸烟行为可能通过多效性机制影响精神疾病的因果关联。研究强调社会文化因素在精神疾病表型关联中的调节作用。

　　
该研究由牛津大学白汉王博士团队主导，聚焦中国人群精神疾病遗传风险与多维表型的关联性，为全球精神卫生研究提供了重要跨文化视角。研究基于中国人群规模最大的队列研究——中国队列生物银行（CKB），纳入10.06万成年人数据，通过多组学分析揭示精神疾病遗传风险与吸烟、BMI等生理行为特征的复杂关系。

一、研究背景与意义
中国作为全球精神疾病负担最重的国家之一，面临独特的遗传-环境交互问题。研究显示，中国人群精神疾病遗传度达30%-80%，显著高于普通疾病（3%-20%）。但现有研究多基于欧美人群，缺乏对中国特定社会文化环境的考量。本研究首次系统构建中国人群SCZ（精神分裂症）和MD（重度抑郁）的多基因风险评分（PGS），并探索其与254个表型的关联，重点解析东西方人群遗传关联差异的潜在机制。

二、核心研究方法
1. 数据构建：采用CKB队列基线及随访数据（至2019年），涵盖城乡样本，确保人群代表性。通过Affymetrix芯片完成全基因组扫描，经SHAPEIT相位校准和TOPMed数据库的IMpute 2.0算法实现基因组型注释，最终形成4组PGS（SCZ-EAS、SCZ-multi、MD-EAS、MD-multi）。

2. 多表型关联分析：建立涵盖67项基线特征和187个随访期疾病类别的PheWAS框架。采用分层回归模型控制年龄、性别、地区和11个遗传主成分，通过FDR校正（α=0.05）确保统计可靠性。创新性地区分了病例组与控制组的来源（病例来自全体样本，控制组仅限代表性样本），有效规避选择偏倚。

3. 遗传相关性验证：通过LDSC算法计算东西方人群的遗传相关系数（rg值），重点比较SCZ与吸烟（SmkInit）、MD与BMI的关联模式。特别关注亚洲人群与欧洲人群在相同表型上的遗传关联异质性。

4. 孟德尔随机化（MR）因果推断：采用双向MR策略，构建包含BMI、吸烟等10项协变量的多变量MR模型。通过F统计量（>20）、Q统计量（<0.05）和条件F统计量（>10）三重验证，确保因果推断的可靠性。

三、主要研究发现
1. 多基因风险评分的群体特异性表现
- SCZ-PGS在东亚人群（EAS）中与吸烟起始呈显著负相关（OR=0.95, p=6.37e-5），而欧洲人群（EUR）显示正向关联（rg=0.17, p=7.01e-19）。这种差异可能源于东亚文化中吸烟的社会属性（如社交工具）与精神分裂症症状的交互作用。
- MD-PGS在EAS人群显示BMI负相关（β=-0.06, p=5.37e-7），但EUR人群呈现正相关（rg=0.17, p=2.16e-27）。这种反向关联可能与东西方社会对体型的价值判断差异有关：东亚文化中BMI>24被视为超重，而欧洲社会则可能将BMI<25视为不健康。

2. 遗传关联的跨文化验证
- 发现SCZ与SmkInit在EUR中存在正向遗传共变（rg=0.17），而EAS中为负向关联（rg=-0.10）。MR分析显示，EUR中吸烟与SCZ的关联具有统计显著性（p<0.001），但加入教育程度等协变量后效应减弱，提示存在多效性混杂。
- MD与BMI的关联呈现文化特异性：EAS中存在显著负相关（rg=-0.19），而EUR中为正向关联（rg=0.17）。MR分析在EUR中支持BMI增加通过代谢综合征升高MD风险，但敏感性分析显示加入吸烟变量后效应消失，提示吸烟可能作为中介变量。

3. 新发现的多维关联网络
- PGS-SCZ-EAS显著预测基线期抑郁症状（p=1.2e-6）、主观健康评分（p=8.9e-5）及家庭规模（β=-0.12, p=1.7e-4）。特别值得注意的是，该PGS与女性生殖系统息肉（p=2.8e-4）存在关联，可能涉及性激素代谢通路。
- PGS-MD-multi在随访期新增发现与糖尿病（p=1.9e-4）、慢性阻塞性肺病（p=3.2e-4）的关联，验证了精神疾病与代谢综合征的遗传共病机制。

四、机制解析与社会文化影响
1. 遗传-环境交互作用
- 东亚人群中SCZ遗传风险与吸烟的负向关联，可能源于集体主义文化下吸烟作为社交必需品的角色，导致高遗传风险个体通过减少吸烟维持社会功能。
- BMI与MD的关联差异提示营养政策和文化认知的影响：欧洲社会BMI管理更严格，而东亚文化中BMI与经济地位存在正向认知偏差。

2. 多效性混杂效应识别
- 在EUR人群中，BMI通过教育程度（β=0.08, p=1.5e-3）和吸烟行为（β=-0.12, p=0.003）影响SCZ风险。加入教育程度后，BMI-SCZ关联由0.19减弱至0.07（p=0.28）。
- 吸烟与SCZ的双向关联在EUR中显著（p<0.001），但加入大麻使用数据后效应降低50%，表明物质滥用可能通过神经炎症介导风险。

3. 政策启示与未来方向
- 发现BMI干预可能对欧洲人群预防MD更有效，而东亚需重点处理吸烟相关风险。
- 建议在公共健康策略中区分遗传风险与行为干预的优先级：对EAS人群需加强吸烟行为管理，对EUR人群应关注体脂代谢异常。
- 未来研究需整合电子健康记录（如药物处方数据）和地理信息系统（GIS）数据，深入解析遗传风险与环境暴露的时空交互作用。

五、创新性与局限性
1. 首次构建包含东西方多组学证据的中国人群PGS，发现SCZ-PGS与腰围（β=-0.09, p=3.2e-5）的关联，提示代谢综合征新靶点。
2. 开发混合方法验证流程：通过PheWAS初步发现→遗传相关性验证→MR因果推断的三级证据链，显著提升结果可靠性。
3. 局限性包括：未纳入焦虑障碍等共病精神疾病；随访数据截至2019年，可能存在回忆偏倚；协变量选择依赖现有知识库，可能遗漏重要混杂因素。

该研究为精准精神卫生干预提供了重要理论支撑，特别在文化适应性的健康促进策略设计方面具有突破性意义。后续研究应加强跨文化比较队列建设，并开发基于真实世界数据的动态遗传风险预测模型。