CD27激动作用能够增强长寿型CD4 T细胞的疫苗反应，这对抗肿瘤免疫至关重要

《Science Immunology》：CD27 agonism enhances long-lived CD4 T cell vaccine responses critical for antitumor immunity

研究显示，18年前接受HER2靶向树突状细胞疫苗治疗的乳腺癌患者中，所有存活者均存在特异性CD27+记忆T细胞，提示CD27信号轴对疫苗长期免疫记忆至关重要。动物实验表明，联合CD27激动抗体varlilumab可增强疫苗诱导的CD4和CD8 T细胞反应，尤其是CD4记忆细胞具有持久性，且与PD-1抑制剂联用可显著提升抗肿瘤效果。机制分析显示，CD27激活促进CD4细胞浸润肿瘤微环境并调控抗肿瘤免疫，其作用独立于CD8细胞。临床意义在于为疫苗联合CD27激动剂提供新策略，尤其适用于CD4主导的免疫反应癌症。

　　
该研究聚焦于HER2阳性乳腺癌患者接受树突状细胞（DC）疫苗治疗后长期生存与CD27信号通路的关系，并通过动物模型揭示了CD27激动剂联合疫苗治疗增强抗肿瘤免疫的机制。以下是核心内容的整合解读：

**临床研究背景与发现**
2000年开展的一项针对晚期HER2阳性乳腺癌患者的DC疫苗临床试验（NCT00005956）显示，7名接受治疗的患者在18年后仍保持无病生存。进一步分析发现，这些患者外周血中持续存在特异性HER2抗原的CD27+记忆T细胞（CD4+和CD8+亚群）。值得注意的是，患者体内不仅存在针对HER2的T细胞记忆，还通过多中心回顾性分析（包括NCT01526473和NCT03632941）验证了该现象的普遍性。例如，在另一项临床试验中，使用腺病毒载体编码的HER2疫苗（AdHER2）联合PD-1抑制剂时，CD27+记忆T细胞的持久性显著提高了肿瘤控制率。

**CD27信号通路的核心作用**
研究指出，CD27作为肿瘤坏死因子受体超家族成员，其与配体CD70的相互作用对维持记忆T细胞功能至关重要。在动物模型中，CD27激动型单抗varlilumab联合AdHER2疫苗可增强CD4+和CD8+ T细胞的抗原特异性反应。特别值得关注的是，CD4+记忆T细胞在肿瘤微环境中展现出更强的持久性和促效功能，例如通过分泌IFN-γ和TNF-α增强抗原呈递细胞活性，同时促进CD8+ T细胞的募集与功能活化。动物实验数据显示，该联合疗法使40%的模型小鼠实现完全肿瘤消退，而单独使用疫苗或单抗时效果显著降低。

**分子机制与功能解析**
单细胞RNA测序（scRNA-seq）揭示了CD27激动剂对T细胞亚群功能的影响：
1. **CD4+ T细胞**：在疫苗联合治疗中，CD4+ T细胞显著扩增并表现出高水平的炎症因子（如IL-17、IFN-γ）和代谢活性基因（如Bcl2、Ifitm1），其转录特征更接近效应记忆细胞而非调节性T细胞。
2. **CD8+ T细胞**：虽然CD27激动剂也增强了CD8+ T细胞的初始反应，但其效应在数周内消退，且在肿瘤微环境中需依赖CD4+ T细胞的协同作用才能维持持久杀伤活性。
3. **B细胞与抗原呈递**：尽管疫苗诱导的B细胞免疫反应（如HER2特异性IgG）未因CD27激动而增强，但CD4+ T细胞通过调控B细胞分化间接影响体液免疫。此外，肿瘤细胞本身并不表达MHC II类分子，因此CD4+ T细胞可能通过分泌细胞因子（如IL-2、IFN-γ）间接激活其他免疫细胞。

**治疗策略的优化与验证**
研究团队通过以下实验验证了CD27激动剂的应用潜力：
- **时间依赖性**：CD27激动仅在疫苗免疫原性诱导阶段（如疫苗接种前或同时）发挥作用，后续无需持续给药。动物模型中，单次CD27激动即可在300天（约人类30年）后仍维持记忆T细胞活性。
- **协同效应**：与PD-1抑制剂联用时，CD27激动剂可显著提升抗肿瘤免疫应答。例如，在MMTV-rtTA自发HER2阳性乳腺癌模型中，AdHER2疫苗联合CD27激动剂和PD-1抑制剂使90%的小鼠实现长期肿瘤控制，而单独使用疫苗或单抗时仅5%-30%有效。
- **细胞自主性**：CD4+ T细胞在抗肿瘤免疫中起主导作用。实验显示，CD4+细胞耗竭会完全逆转疫苗联合治疗的抗肿瘤效果，而CD8+细胞耗竭仅导致部分免疫抑制。此外，CD4+ T细胞过继转移即可抑制新发肿瘤生长，证明其独立调控功能。

**转化医学价值与局限性**
该研究为肿瘤疫苗的改进提供了新思路：
1. **记忆T细胞定向扩增**：通过CD27激动剂强化疫苗诱导的CD4+记忆T细胞库，后者具有更强的抗肿瘤记忆和迁移能力。
2. **突破免疫抑制微环境**：在自发性和移植性肿瘤模型中，CD27激动剂显著提升了肿瘤浸润T细胞的比例（达20%），并改变了其功能状态（如减少抑制性细胞因子表达）。
3. **广谱抗原反应**： rechallenging实验表明，联合治疗诱导的免疫记忆不仅针对HER2抗原，还能识别非相关肿瘤抗原（如MM3MG细胞系），提示可能通过交叉激活或抗原扩散实现免疫逃逸突破。

**临床转化挑战**
尽管动物模型显示显著疗效，临床转化仍面临挑战：
- **样本量限制**：原发临床试验仅纳入7例患者，后续动物实验虽验证机制，但需更大规模临床试验验证安全性及疗效。
- **靶向抗原差异**：研究主要针对HER2阳性乳腺癌，需进一步探索其在其他癌症类型（如肺癌、胃癌）中的适用性。
- **激动剂剂型与给药方案**：现有临床前研究采用单次静脉注射，而人体试验中varlilumab需多次给药，可能影响疗效持久性。此外，CD27激动剂在人类中的表达特异性（如CD4+ T细胞亚群）仍需更多数据支持。

**总结与展望**
该研究首次系统揭示了CD27信号通路在疫苗诱导长期记忆T细胞中的作用，并通过多组学技术（CyTOF、scRNA-seq）和动物模型（包括自发性和移植性肿瘤）验证了其机制。临床意义在于：
1. **联合治疗策略**：疫苗+CD27激动剂可突破传统单药治疗的局限性，尤其适用于PD-1抑制剂响应不佳的病例。
2. **记忆T细胞工程化**：开发靶向CD27的疫苗佐剂或联合疗法，可能成为提高免疫治疗持久性的关键。
3. **生物标志物开发**：CD27+记忆T细胞的长期存在或可作为预后指标及疗效预测工具。

未来研究需重点验证以下方向：
- **跨癌种适用性**：测试该策略在非HER2依赖性癌症（如黑色素瘤、肺癌）中的效果。
- **机制解析**：CD27激动剂如何通过调控代谢重编程（如Bcl2表达）或表观遗传修饰（如Ifitm基因簇激活）增强T细胞功能。
- **临床可行性**：优化CD27激动剂的给药方式（如纳米颗粒递送）、剂量及联合用药方案，以降低毒副作用并提高生物利用度。

该成果为肿瘤疫苗联合免疫调节剂提供了理论依据，但实际应用仍需解决机制复杂性、个体差异及长期安全性问题。