综述：微生物群失调与急性髓系白血病化疗耐药

《npj Biofilms and Microbiomes》：Microbiome dysbiosis and chemotherapy resistance in acute myeloid leukemia (AML)

本综述系统阐述了肠道微生物群失调在急性髓系白血病化疗耐药中的核心作用。文章揭示了微生物通过药物代谢（如β-葡萄糖醛酸酶活化伊立替康毒性）、免疫调节（如丁酸盐缺失导致T细胞耗竭）及代谢物信号（如SCFAs、犬尿氨酸）等多重机制影响化疗疗效。临床证据表明，低微生物多样性、Faecalibacterium减少和Enterococcus过度生长与不良预后相关。综述还探讨了粪菌移植、益生菌及饮食干预等微生态调节策略，为克服AML耐药提供了新视角。

　　

微生物群失调与急性髓系白血病化疗耐药

1. 引言

急性髓系白血病是成人中最常见的急性白血病，其特征是异常髓系细胞的恶性增殖。尽管治疗手段不断进步，但化疗耐药和疾病复发仍是AML治疗失败的主要原因，尤其在老年患者中预后极差。近年来，肠道微生物群作为一个关键的调节因子，在AML的化疗反应和预后中的作用日益受到关注。化疗、抗生素使用及疾病本身可导致肠道微生物群失调，这种失调通过影响药物代谢、免疫系统功能及表观遗传调控等多种机制，间接或直接地促进白血病细胞的存活和耐药。本综述旨在深入探讨肠道微生物群失调在AML化疗耐药中的具体作用机制，总结相关的临床证据，并展望以微生物群为靶点的干预策略。

2. 微生物群驱动AML化疗耐药的机制

2.1. 微生物对药物代谢的调控

肠道微生物群拥有庞大的酶库，能够显著影响AML化疗药物的药代动力学和药效学。这种微生物影响可能导致药物活化或失活，从而影响其疗效并促成耐药。

以蒽环类药物柔红霉素为例，它是AML标准“7+3”诱导方案的核心药物。研究表明，某些肠道细菌，如植生拉乌尔菌、肺炎克雷伯菌和大肠杆菌菌株，能够通过还原性脱糖基化反应，切割柔红霉素分子中的 daunosamine 糖基，导致药物失活。

伊立替康（一种拓扑异构酶I抑制剂）在复发/难治AML中有时会使用。其与肠道微生物群的相互作用是“毒性耐药”的典型例子。伊立替康在肝脏中转化为活性代谢物SN-38，随后与葡萄糖醛酸结合形成无活性的SN-38G排出体外。然而，肠道中多种细菌（如厚壁菌门、拟杆菌门和变形菌门中的菌种）产生的β-葡萄糖醛酸酶能切割SN-38G的葡萄糖醛酸基团，在肠腔内重新生成高毒性的SN-38，导致严重的剂量限制性胃肠道毒性（如腹泻和黏膜炎），从而限制了药物的使用剂量和疗效。

肠道是叶酸代谢的重要场所。AML相关的菌群失调常伴随变形菌门（包括大肠杆菌）的扩增。许多大肠杆菌菌株对甲氨蝶呤具有内在耐药性，这主要归因于其高度高效的AcrAB-TolC多药耐药外排泵系统，能主动将药物排出菌体。

2.2. 免疫系统相互作用

2.2.1 免疫调节类群的耗竭

AML中的菌群失调常表现为丁酸盐产生菌（如普拉梭菌）的减少。这些细菌通过产生短链脂肪酸（如丁酸盐）来维持肠道稳态和支持正常免疫反应。丁酸盐具有强大的抗炎特性，有助于支持调节性T细胞的功能。在AML患者中，丁酸盐产生菌的耗竭导致肠道屏障功能破坏（即“肠漏”），使得脂多糖等细菌成分易位进入循环系统，引发全身性炎症，并可能加速白血病进展。

其他细菌如阿克曼菌的作用则更为复杂。虽然通常被认为是有益菌，但在AML患者中，化疗前其数量的扩增却与中性粒细胞减少伴发热风险增加相关，这可能是因为其在已发炎的肠道中降解了保护性黏液层。

2.2.2 病原菌过度生长促进T细胞耗竭

多个队列研究报告了AML患者中肠球菌属的扩增和丁酸盐产生菌的减少。在诊断时，AML患者循环中的CD8⁺T细胞表现出明显的耗竭表型，其特征是高表达多种抑制性受体和衰老标志物，同时增殖能力和效应功能降低。这种耗竭表型是化疗反应不良的强预测因子。此外，具核梭杆菌等细菌在AML患者（包括儿童AML）中也经常升高，并与疾病复发相关。这些细菌可诱导促炎信号通路，并通过促进癌细胞的自噬来贡献于化疗耐药。

2.2.3 细胞因子失调

肠道黏膜屏障的完整性对于防止驱动炎症和免疫抑制的微生物产物全身性扩散至关重要。屏障的维持依赖于黏膜免疫系统，特别是白细胞介素17和IL-22等细胞因子信号。在AML中，严重的菌群失调和化疗的直接细胞毒性作用破坏了这一平衡，导致保护性IL-17和IL-22产生减少，黏膜屏障完整性受损，形成“肠漏”。这进一步加剧了全身性炎症，创造了支持化疗耐药的促生存、促炎症肿瘤微环境。

2.3. 代谢物介导的耐药

短链脂肪酸（乙酸、丙酸、丁酸）由膳食纤维经细菌发酵产生。丁酸由普拉梭菌和罗氏菌属等产生，在许多AML患者中含量降低。丁酸是组蛋白去乙酰化酶的天然抑制剂，能够通过抑制Akt等促生存信号通路诱导髓系白血病细胞凋亡。相反，乙酸则可能扮演促生存角色。研究表明，AML细胞可以“劫持”骨髓基质细胞，促使后者分泌乙酸。AML细胞随后摄取乙酸，将其作为替代碳源为三羧酸循环供能并支持脂质生物合成，从而增强其代谢适应性和生存能力。

色氨酸代谢是免疫调节的关键检查点。其主要分解途径——犬尿氨酸途径的产物犬尿氨酸，是芳香烃受体的内源性配体。AhR的激活促进调节性T细胞分化，抑制细胞毒性T细胞功能，导致T细胞耗竭，营造免疫抑制微环境。此外，肠道微生物群直接将色氨酸转化为多种吲哚衍生物，某些吲哚（如由乳酸杆菌产生的吲哚-3-乙醛）也能激活AhR，但倾向于促进IL-22产生和上皮修复，显示出环境依赖性双重调控。

胆汁酸经肠道微生物群（主要是梭菌属）修饰后产生的次级胆汁酸（如脱氧胆酸）是有效的信号分子，可激活核因子κB等促炎和促生存信号通路，而NF-κB通路在约40%的AML患者中持续激活，是驱动白血病细胞增殖、凋亡逃逸和化疗耐药的关键因素。

2.4. 表观遗传和基因组影响

表观遗传可塑性是癌症的一个标志。丁酸作为I类和II类HDAC的天然抑制剂，通过促进组蛋白高乙酰化改变基因表达，可诱导白血病细胞凋亡。然而，这种表观遗传重编程也存在“化疗耐药悖论”：HDAC抑制可能使一部分AML细胞进入休眠的耐药持久细胞状态，这些细胞虽未发生遗传耐药，但能在治疗压力下存活，最终导致复发。

获得性化疗耐药的根本引擎是克隆进化。AML细胞本身具有基因组不稳定性，而菌群失调相关的慢性炎症和微生物易位是活性氧的系统性来源，这些微生物产生的ROS可直接导致宿主细胞DNA损伤，与白血病细胞固有的高突变状态协同，加速耐药克隆的出现。

3. 将菌群失调与化疗耐药联系起来的临床证据

临床队列研究一致报告，AML患者在诊断时和诱导化疗期间肠道微生物α多样性降低，且SCFA产生菌耗竭。这些变化与肠道屏障功能障碍、体重减轻、更高的感染风险、更低的缓解率以及更短的无事件生存期和总生存期相关。例如，儿科AML队列研究显示，诊断时的微生物组组成与感染风险和无事件生存期存在相关性。

广谱抗生素的暴露是AML治疗中的一个重要混杂因素。诱导化疗期间早期或长期使用广谱抗生素（特别是碳青霉烯类）与微生物多样性降低、中性粒细胞减少时间延长、感染并发症增加以及更差的短期结局相关。抗生素不仅通过清除有益菌群和代谢物间接影响化疗敏感性，还可能直接削弱某些药物（如环磷酰胺）依赖微生物群的抗肿瘤免疫激活作用。

4. 克服微生物群介导的耐药的治疗策略

4.1. 微生物群重建

4.1.1 粪菌移植

大多数FMT临床研究集中在异基因造血干细胞移植后移植物抗宿主病的防治。然而，FMT也可能有助于逆转化疗引起的菌群失调，减少微生物群驱动的AML化疗耐药。早期干预性研究报告显示，强化化疗后进行FMT可以恢复微生物多样性，并可能减少感染并发症。然而，在严重免疫抑制宿主中应用FMT的安全性、最佳时机、供体选择以及对移植物抗白血病效应潜在影响等问题仍需通过精心设计的随机对照试验来验证。

4.1.2 益生菌/元/后生元

益生菌是活的微生物，当摄入足够量时对宿主健康有益。系统评价和荟萃分析表明，特定的益生菌制剂可降低癌症治疗相关口腔黏膜炎和腹泻的发生率和严重程度。在儿科血液肿瘤患者中的研究显示，鼠李糖乳杆菌GG可减轻化疗引起的胃肠道症状。然而，在严重中性粒细胞减少的AML患者中，益生菌相关菌血症的风险使得其应用需格外谨慎，建议个体化并在更大规模的试验证实其安全性后进行。

4.2. 饮食干预

饮食通过影响身体质量指数、营养状况和微生物组结构，在疾病结局中扮演重要角色。生酮饮食、模拟禁食饮食、地中海饮食等干预措施显示出调节肠道微生物组的潜力。一项初步研究显示，诱导治疗前和期间采用高脂肪生酮饮食是安全的，并能增加白血病母细胞的DNA损伤。然而，关于饮食限制（如禁食）在AML中的作用相较于急性淋巴细胞白血病更为复杂，其与自噬、微生物组的相互作用网络需要未来研究阐明。

4.3. 药物微生物组学

这一领域研究微生物组对药物疗效和毒性的影响。由于特定共生菌参与药物代谢和宿主抗肿瘤免疫，不加选择地使用广谱抗生素清除微生物可能适得其反。策略包括：开发针对特定细菌酶（如β-葡萄糖醛酸酶）的抑制剂以减轻药物毒性；根据患者的微生物组特征进行剂量调整；以及探索通过调节微生物组来优化基于树突状细胞的免疫疗法等。

4.4 抗生素暴露、管理及其与化疗耐药的直接联系

预防性和经验性抗生素对于管理AML患者发热性中性粒细胞减少症至关重要。然而，抗生素暴露本身是导致菌群失调和潜在影响化疗疗效的重要可改变因素。抗生素管理策略应着眼于不仅减少感染和抗菌药物耐药性，更要保护支持化疗敏感性的微生物群依赖机制。优先行动包括：在临床安全的前提下尽量缩短广谱抗生素疗程、优先使用基于培养/快速药敏的靶向药物、评估保护肠道共生菌的辅助策略，以及将微生物组监测纳入临床试验。

5. 挑战与未来方向

该领域面临的主要挑战包括研究设计和测序方法的异质性、机制联系的复杂性、支持性治疗（尤其是抗生素）的混杂效应，以及新靶向疗法与微生物组相互作用的知识空白。未来的研究方向应侧重于：标准化微生物组测量和元数据报告；利用无菌动物、限定菌群模型等功能实验明确机制；统一FMT、益生菌等干预方案的协议和供体筛选标准；协调临床试验设计和核心终点；建立开放、可互操作的数据资源。通过多组学整合和机器学习算法，有望破译宿主-微生物-药物相互作用，开发预测治疗反应的模型，最终实现微生物组指导的AML精准治疗。

6. 结论

肠道微生物组是AML化疗耐药和复发的一个重要调节因素。菌群失调通过代谢干扰、免疫抑制和表观遗传失调等多种途径削弱化疗疗效。临床证据一致地将低微生物多样性、有益菌丢失和病原菌扩增与不良预后联系起来。FMT、益生菌和饮食调整等干预措施显示出恢复微生物平衡、改善治疗反应的潜力。将微生物组策略整合到AML治疗中，需要协同努力来克服方法学挑战，进行严谨的临床试验，并最终确定微生物组导向的护理是否能有效减少菌群失调驱动的化疗耐药，从而改善AML患者的结局。