布地奈德联合肺表面活性物质对≤28周极早产儿疗效的系统评价与Meta分析

《Scientific Reports》：Efficacy of pulmonary surfactant with budesonide in infants born at or less than 28 weeks’ gestation: a systematic review and meta-analysis

本研究针对≤28周极早产儿支气管肺发育不良(BPD)高发难题，系统评价了肺表面活性物质(PS)联合布地奈德干预方案的疗效。通过对3项RCTs（1768例）的Meta分析发现，与单用PS相比，联合方案未能显著降低BPD发生率(RR=0.96)及严重程度，也未改善机械通气时长、病死率等次要结局。结果表明当前证据尚不支持该联合方案在极早产群体的优势应用。

　　

当婴儿过早地来到这个世界，他们的肺部往往还没有做好独立呼吸的准备。对于妊娠28周及以下的极早产儿来说，这种不成熟带来的挑战尤为严峻。他们的肺部缺乏足够的肺表面活性物质(PS)——一种能够降低肺泡表面张力、防止肺泡塌陷的关键物质，因此极易发生呼吸窘迫综合征(RDS)。更令人担忧的是，长期的机械通气和氧气支持虽然能维持生命，却可能引发炎症反应，最终导致一种慢性肺部疾病——支气管肺发育不良(BPD)。BPD不仅延长住院时间，还可能带来长期的神经发育和呼吸系统问题，成为极早产儿生存质量的主要威胁。

为了预防BPD，临床医生尝试了各种方法。全身性皮质类固醇虽然有效，但早期使用（出生后7天内）可能增加脑瘫风险，令人望而却步。于是，研究人员将目光投向了布地奈德——一种局部抗炎效果显著、系统性副作用较小的皮质类固醇。设想很巧妙：将布地奈德与PS混合，通过气管内给药，让药物借助PS的分布特性，直达肺部炎症部位，从源头上抑制炎症反应，从而预防BPD，同时避免全身用药的副作用。先前的一些研究（主要纳入胎龄稍大的早产儿）似乎也支持这一想法，显示出了积极效果。然而，对于肺部最不成熟、BPD风险最高的极早产儿（≤28周），这种联合方案是否真的优于单用PS？这个问题至关重要，却缺乏明确的答案。正是在此背景下，来自朱拉蓬皇家学院公主诗丽汪瓦哈娜医学院和清迈大学的研究团队Nanthida Phattraprayoon、Nut Koonrungsesomboon和Mingkwan Na Takuathung，决定通过一项严格的系统评价和Meta分析来探寻真相，他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上。

本研究采用了系统性的文献检索策略，覆盖了PubMed、Scopus、Embase和Cochrane图书馆等主要数据库从建库至2025年10月21日的文献。研究严格遵循PRISMA指南，并已在PROSPERO注册。纳入标准限定为比较PS联合布地奈德与单用PS的随机对照试验(RCT)，且研究对象必须为胎龄≤28周的极早产儿。数据提取后，采用Cochrane偏倚风险评估工具(RoB 2)评价文献质量，并使用GRADE方法评估证据质量。主要运用RevMan软件进行Meta分析，计算风险比(RR)或均数差(MD)及其95%置信区间(CI)，并对异质性进行评估。主要结局是BPD的发生率和严重程度，次要结局包括其他呼吸指标、病死率、住院时间及早产相关并发症。

主要研究结果

BPD发生率与严重程度

分析共纳入3项RCTs，涉及1768名极早产儿。汇总分析显示，与单用PS相比，PS联合布地奈德并未能显著降低BPD的发生风险（RR, 0.96; 95% CI, 0.86 至 1.08）。根据Jensen等人2019年的标准对BPD严重程度进行分级后，分析发现两组在轻度（1级）、中度（2级）和重度（3级）BPD的发生率上均无统计学显著差异。

其他呼吸系统结局

在次要呼吸结局方面，联合用药组在需要产后全身性皮质类固醇治疗、肺出血发生率以及机械通气持续时间上，与对照组相比均未显示出显著优势。机械通气时间的均数差为-0.45天，但置信区间较宽（-2.26 至 1.36天），表明效果不确定。

其他早产相关结局与不良事件

两组在出院前死亡率、住院总时间、晚发型败血症发生率以及需要治疗的动脉导管未闭(PDA)方面，均未观察到显著差异。在安全性方面，虽然联合用药组高血糖和自发性肠穿孔(SIP)的发生风险比略有升高（RR分别为1.18和1.38），但均未达到统计学显著性，且证据确定性为低至中等。

讨论与结论

这项针对极早产儿（≤28周）的Meta分析得出了一个关键结论：在当前证据下，在肺表面活性物质中加入布地奈德，相比于单独使用肺表面活性物质，并未能显著降低BPD的发生风险或严重程度，也未能在其他重要的呼吸结局、死亡率或大多数早产相关并发症方面展现出优势。

为何此结果与先前一些显示布地奈德有益的研究不同？本研究作者给出了几个可能解释。首先，也是最重要的，是本研究的对象群体极为特殊——胎龄≤28周的极早产儿。他们的肺部发育处于更原始的阶段（例如，27周左右才从管状期过渡到囊状期），面临更严重的炎症挑战、更长时间的机械通气依赖以及更多的并发症，这些因素共同导致了极高的BPD基础风险。先前显示有益的研究大多包含了胎龄较大（>28周）或出生体重较重（>1000克）的早产儿，这些患儿的肺相对更成熟，基础状况更好，可能从抗炎治疗中的获益也更明显。其次，新生儿重症监护技术在过去十年取得了长足进步（如保护性通气策略的普及），近期开展的大型临床试验（如本研究纳入的Manley等人2024年和Ambalavanan等人2025年的研究）所处的医疗背景与更早的研究已大不相同，这可能影响了干预措施的净效果。最后，研究中存在的异质性，如BPD定义的不统一（使用了美国国立卫生研究院NIH共识定义和更新的Jensen等人2019年定义）以及布地奈德给药方式的细微差别（气管内滴注与雾化吸入），也可能对结果比较产生一定影响，尽管亚组分析未发现显著差异。

该研究的优势在于严格限定于最高风险的极早产儿群体，提高了结果的针对性。但其局限性也不容忽视，主要包括纳入研究数量有限（仅3项，其中1项样本量较小），以及上述的异质性问题。因此，作者强调，现有证据（主要为低至中等确定性）尚不足以支持在≤28周极早产儿中常规使用PS联合布地奈德方案取代单用PS。

展望未来，要明确布地奈德在此特定人群中的价值，可能需要更大规模、精心设计的随机对照试验。这些试验应采用统一的BPD及相关结局的定义、标准化的给药方案，并尽可能延长随访时间，评估其对神经发育等长期结局的影响，从而为极早产儿的呼吸支持策略提供更高级别、更全面的证据。