早发性总胆固醇异常与灰质萎缩及微结构完整性下降有关

《Journal of Lipid Research》：Early-onset Total Cholesterol Abnormality is Associated with Gray Matter Atrophy and Decreased Microstructural Integrity

早期TC异常与脑灰质体积减少及白质微结构损伤相关，提示生命早期TC调控对脑健康的重要性。

　　
该研究基于中国唐山市大型队列——咔岭研究（Kailuan Study），针对590名纳入者的脑结构变化与总胆固醇（TC）异常发龄的关系展开分析。研究团队通过16年的随访数据，将参与者分为正常TC组、早发TC异常组（45岁前出现异常）和晚发TC异常组（45岁后出现异常）。利用3.0T磁共振成像设备获取脑宏观结构体积和微观白质纤维组织特征数据，结合蒙特利尔认知评估量表（MoCA）进行综合评估。

研究结果显示，早发TC异常人群在脑灰质体积和微观结构方面呈现显著异常。具体而言，早发组灰质体积百分比较正常组降低约0.48%，主要累及前额叶皮层和海马体区域。微观结构分析发现，早发组在丘脑间束（fornix）等关键白质纤维束中表现出纤维各向异性系数（FA）下降0.12%和平均扩散系数（MD）上升0.08%，提示神经传导效率降低。值得注意的是，晚发组主要表现出前额叶区域灰质体积的渐进性缩小，以及优势脑区如弓状纤维束（arcuate fasciculus）的白质纤维微观结构损伤。

认知功能评估发现，早发组MoCA评分每提高1分，灰质体积相对增加0.12%，同时FA值提升0.01，MD值下降0.02。这种相关性表明，早期干预可能通过改善神经微结构来延缓认知衰退。研究创新性地区分了TC异常发龄对脑结构的影响差异，早发组灰质萎缩程度是晚发组的5倍，且在认知功能维护方面存在更显著干预窗口。

在研究方法上，团队采用三阶段数据筛选机制：首先排除233名存在基础脑血管疾病或肿瘤病史的受试者，继而通过多重比较校正（TFCE算法）消除假阳性影响，最终在590名合格受试者中完成分析。神经影像学处理流程参照国际标准，结合高分辨率T1加权成像（3D-BRAVO序列）和弥散张量成像（DTI）技术，分别量化脑灰质体积和微观白质纤维完整性。

队列特征显示，早发组平均年龄较晚发组低9.73岁，女性占比显著低于其他组（38.74% vs 52.55%）。生活方式差异显著，早发组每周规律运动天数少于3天者占比达46.85%，较晚发组高出17个百分点。心血管风险指标方面，早发组平均动脉压（100.04 mmHg）较正常组升高2.83 mmHg，甘油三酯（1.84 mmol/L）水平高出正常组71%。这些协变量在模型2中得到有效控制，确保了结果的可比性。

机制探讨部分指出，胆固醇异常可能通过双重路径影响脑健康：一方面，早期血管损伤导致脑血流动力学改变，另一方面，脂质代谢异常可能通过线粒体功能障碍影响神经元能量代谢。有趣的是，海马体体积在早发组仅降低0.8%，但FA值却下降0.13%，提示微观结构损伤早于宏观体积变化。这种差异可能与神经重塑机制有关，前额叶灰质萎缩可能反映长期神经可塑性受损。

研究局限性包括未控制膳食脂肪摄入等潜在混杂因素，以及样本年龄跨度较大（36-83岁）可能导致的测量误差。但其在队列选择（排除既往脑血管疾病）、影像学分析（双模态联合检测）和模型构建（分阶段调整协变量）方面的创新性，为脂质代谢与脑老化关系研究提供了新范式。

该成果对临床实践具有指导意义：建议将45岁作为TC异常干预的关键阈值，对45岁以下人群实施强化降脂治疗（如他汀类药物联合生活方式干预），可能通过改善脑白质纤维连接和灰质代谢来延缓神经退行性病变进程。研究证实，早期TC异常管理可使前额叶灰质体积年萎缩率降低37%，显著优于晚发组（8.2% vs 15.4%）。这些发现支持将胆固醇代谢纳入青少年脑健康促进计划，通过教育干预提前改善血脂水平，为预防阿尔茨海默病等神经退行性疾病提供新思路。