父亲体内双酚A和F的尿液浓度与体外受精结果的关系：一项前瞻性队列研究

《International Journal of Hygiene and Environmental Health》：Paternal preconception urinary concentrations of bisphenol A and F in relation to in vitro fertilization outcomes: A prospective cohort study

本研究评估了男性接触双酚A（BPA）和双酚F（BPF）对辅助生殖技术（ART）中IVF结果的影响。研究发现，男性尿液中BPA最高四分位浓度与受精率降低（ adjusted β = -0.04, 95%CI: -0.07, -0.01）及活产率降低（ adjusted RR = 0.54, 95%CI: 0.34-0.85）显著相关，同时BPA与BPF共暴露会进一步抑制IVF效果。结论指出需将男性作为重点保护对象，采取夫妻协同的暴露控制策略。

　　

张宁欣|赵月|翟玲玲|赵艳楠|于凯|贾丽红

华中科技大学同济医学院公共卫生学院，环境与健康教育部重点实验室及国家环境健康重点实验室（孵化基地），职业与环境健康系，中国湖北省武汉市汉口路13号，430030

摘要

双酚F（BPF）是公认的环境内分泌干扰物双酚A（BPA）的替代品，越来越多地被用于消费品中。尽管BPA与不良生殖结果之间存在明确的关联，但BPF暴露对体外受精（IVF）结果的影响仍不清楚，尤其是父亲的暴露情况，因为男性因素已占全球不孕症的约40%。本研究旨在评估BPA和BPF暴露与接受辅助生殖技术（ART）治疗的男性IVF结果之间的关联。该研究招募了2020年9月至2021年2月期间在中国沈阳接受ART治疗的128名男性参与者，通过质谱法检测其尿液中的双酚含量。与最低四分位数相比，尿液中BPA浓度最高的男性其调整后的受精率低0.10（95%置信区间：0.18，?0.02）。尿液中BPA浓度最高的男性比最低四分位数的男性活产概率更低（调整后的相对风险比=0.27，95%置信区间：0.09，?0.86）。分位数g计算（QGC）模型显示，双酚混合物每增加一个分位数，受精率和活产概率均呈负相关（调整后的β=?0.04，95%置信区间：0.07，?0.01；调整后的相对风险比=0.54，95%置信区间：0.34，0.85）。男性同时暴露于BPA和BPF与IVF结果呈负相关，包括降低受精率和活产概率。公共卫生措施应优先减少男性的双酚暴露，而不仅仅是关注女性。

引言

全球有六分之一的育龄夫妇受到不孕症的影响（Harris，2023）。在40%的不孕症夫妇中，男性因素是不孕的主要原因（Skakkebaek等人，2016），且这一趋势正在上升（Liang等人，2025）。最有效的不孕症治疗方法是辅助生殖技术（ART）（Kissin等人，2015）。尽管中国每年的ART周期数已超过100万例，但活产率仅为30万例（Kong等人，2023）。除了ART技术本身外，越来越多的流行病学研究表明，环境内分泌干扰物（EDCs）会对胚胎生长和发育产生负面影响，并与不良妊娠结果相关（Hauser等人，2016；Mínguez-Alarcón等人，2019；Deng等人，2023）。

双酚A（BPA）在人群中普遍存在，因为它被用作各种消费品的原材料，如可重复使用的食品和饮料容器（Rochester，2013；Micha?owicz，2014）。生物监测研究表明，超过90%的普通人群尿液中可检测到BPA（Calafat等人，2008）。由于其多种毒理学危害和潜在的健康影响（Ma等人，2019），许多国家实施了监管措施，导致市场上出现了替代物质，如双酚F（BPF），这些产品被标为无BPA产品（Rochester和Bolden，2015）。然而，近年来人体内BPF的检测水平显示出增加的趋势（Ye等人，2015；Jiang等人，2023）。

母亲接触双酚与生殖和发育结局的关联是流行病学研究的常见焦点。我们之前的研究发现，双酚与卵巢储备量之间存在负相关，表现为接受ART治疗的女性生殖激素水平改变和窦卵泡数量减少（Zhang等人，2023，2024）。此外，母亲接触双酚对体外受精（IVF）结果的影响也已有充分研究（Ehrlich等人，2012；Mínguez-Alarcón等人，2019；Radwan等人，2020）。然而，父亲在受孕前的暴露往往被忽视（Oldereid等人，2018）。长期以来一直有人提出父亲因素对生殖和发育的影响（Rando，2012；Braun等人，2017）。父亲的暴露可能通过精子表观基因组影响后代健康（Chapin等人，2004；Chen等人，2016；Siddeek等人，2018），表观遗传过程的紊乱会导致胚胎发育、受精和妊娠受损（Robinson等人，2012；Kumar等人，2013）。先前的流行病学研究报道，IVF结果与父亲接触邻苯二甲酸盐代谢物（Dodge等人，2015a，Dodge等人，2015b；Mínguez-Alarcón等人，2021）和有机磷阻燃剂代谢物（Carignan等人，2018）之间存在显著的负相关，但也有研究表明父亲接触BPA与IVF结果无显著关联（Dodge等人，2015a，Dodge等人，2015b）。目前尚不清楚BPA是否在IVF结果上具有与上述EDCs类似的不良影响。据我们所知，尚未有人类研究评估父亲BPF浓度与IVF结果之间的关联。

因此，为了填补这一研究空白，我们旨在探索中国沈阳一个基于夫妇的IVF队列中父亲BPA和BPF暴露与IVF结果之间的关系。

研究人群

这项关于EDCs对生殖健康影响的医院为基础的前瞻性队列研究于2020年9月至2021年2月在中国沈阳妇女儿童医院的生殖医学中心进行。研究方案得到了沈阳妇女儿童医院伦理委员会的批准（202112）。我们招募了415名计划进行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的女性。其中，135名女性和135名男性提供了足够的尿液样本用于双酚检测

研究参与者

在具有双酚检测结果的夫妇（n=128）和没有双酚检测结果的夫妇（n=287）之间，我们未观察到显著的人口统计特征差异（P>0.05），除了女性年龄和家庭收入（P<0.05）。此外，具有双酚检测结果的夫妇的受精率和优质胚胎率略高于没有双酚检测结果的夫妇（P<0.05）（表S1）。在128名男性中，基线时的平均年龄和BMI分别为29.8±5.0岁和25.6±5.5 kg/m²

讨论

我们的研究是首批提供证据表明父亲双酚浓度可能与接受ART治疗的夫妇的IVF结果存在负相关的研究之一。我们发现，父亲暴露于BPA与较低的受精率和较低的活产概率显著相关。在调整了相应的母亲暴露因素后，这些效应仍然显著，这表明父亲因素具有独立的作用。

结论

我们的队列研究提供了证据，表明父亲暴露于BPA与较低的受精率和较低的活产概率具有前瞻性关联。我们的发现强调了父亲环境因素对不良IVF结果的重要性，并建议采取夫妇层面的预防策略来减少双酚暴露，而不仅仅是关注女性。

作者贡献声明

张宁欣：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，数据可视化，方法学，调查，数据分析，概念化。赵月：数据管理。翟玲玲：撰写 – 审稿与编辑，数据管理。赵艳楠：资源获取，数据管理。于凯：撰写 – 审稿与编辑，项目监督，资金筹集。贾丽红：撰写 – 审稿与编辑，数据可视化，项目监督，资金筹集。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（资助编号：82073575；82473593）和康奈尔大学基础研究基金（资助编号：2024BRB020）的支持。