综述：邻苯二甲酸盐毒性的表观遗传学和表观转录组学特征：对人类健康与疾病的影响

邻苯二甲酸酯（PAEs）通过表观遗传和转录后组学机制干扰细胞功能，导致糖尿病、癌症等疾病，并探索了其作为诊断和治疗靶点的潜力。

　　
本文系统梳理了邻苯二甲酸酯类化合物（PAEs）通过表观遗传与转录后调控机制引发疾病的分子网络。PAEs作为全球产量最大的环境内分泌干扰物（年产量预计达560万吨），其污染已渗透至土壤、水体及大气环境，通过饮食、吸入和皮肤接触形成普遍性人体暴露。研究证实PAEs通过多维度表观调控网络介导毒性效应，涉及DNA甲基化谱重构、组蛋白修饰动态失衡、RNA化学修饰异常及非编码RNA网络紊乱，最终导致糖尿病、心血管疾病、生殖障碍及癌症等复杂疾病的病理进程。

在表观遗传调控层面，PAEs可特异性改变基因启动子区域的甲基化状态。值得注意的是，其诱导的甲基化异常具有时空特异性特征，在肝组织表现为代谢相关基因甲基化水平显著升高，而在生殖系统则呈现印记基因异常甲基化模式。这种组织特异性响应源于PAEs与细胞内DNA甲基转移酶复合物的竞争性结合，导致DNMT3A/DNMT3B活性抑制和DNMT1维持功能的紊乱。特别值得关注的是，PAEs可通过干扰组蛋白乙酰化/甲基化平衡，重塑染色质三维结构。研究发现PAEs暴露可激活组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的异常表达，导致染色质致密化，进而抑制关键基因的转录活性。在表观转录调控维度，PAEs暴露可显著改变m6A修饰水平，这种动态的RNA化学修饰通过调控mRNA稳定性、剪接选择及翻译效率，影响细胞应激响应和增殖调控通路。

非编码RNA网络作为PAEs毒性作用的重要介质，其调控机制呈现多层次特征。microRNA家族（如miR-34a、miR-21）的异常表达导致靶基因调控网络失衡，而长链非编码RNA（lncRNA）通过竞争性结合RNA结合蛋白（如ZFP36）影响mRNA命运。研究揭示PAEs可诱导circRNA的异常蓄积，这些环状RNA通过形成分子假种子结构干扰正常mRNA的翻译过程。值得注意的是，表观调控网络存在显著性别差异，男性细胞中组蛋白修饰异常更为显著，而女性则表现出更强的甲基化异常响应，这可能与性激素介导的表观遗传调控通路差异有关。

在疾病关联机制方面，PAEs通过表观调控网络实现多靶点协同毒性。在代谢性疾病中，PAEs诱导的肝脏DNA甲基化异常可导致胰岛素受体底物（IRS-1）基因甲基化水平升高，进而引发胰岛素抵抗。心血管疾病方面，PAEs通过激活NF-κB信号通路，诱导miR-145和lncRNA-HULC的异常表达，破坏内皮细胞稳态。生殖系统毒性则与PAEs诱导的卵母细胞DNA甲基化异常相关，这种表观印记可通过生殖细胞传递至子代，形成跨代际的生殖毒性效应。

诊断与治疗策略方面，研究提出建立多组学联动的生物标志物检测体系。其中，血浆中miR-451和lncRNA-HECT1的甲基化水平可作为PAEs暴露的早期生物标志物，其敏感度达92.3%。在干预策略上，小分子去甲基化酶（如TET2抑制剂）和组蛋白乙酰转移酶（如HDAC3激活剂）展现出协同治疗潜力，实验数据显示联合用药可使PAE诱导的糖尿病模型小鼠的血糖控制效率提升37%。

未来研究需重点关注三个方向：其一，解析PAEs诱导的表观遗传修饰的时序特异性规律，建立暴露剂量-效应关系模型；其二，深入探究表观遗传调控网络在疾病进展中的级联放大效应，特别是非编码RNA介导的表观记忆传递机制；其三，开发基于CRISPR/dCas9技术的精准表观重编程疗法，通过靶向修复PAEs诱导的特定表观遗传位点，实现疾病干预。这些研究突破将推动从环境毒理学向精准毒理学范式的转变，为制定差异化的暴露管控策略提供理论支撑。