《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Crosstalk between tumor cells and tumor-associated macrophages mediated by extracellular vesicles: Research advances in remodeling the tumor microenvironment in colorectal cancer
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结直肠癌（CRC）微环境中CRC细胞与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过外泌体（EVs）进行双向通信，影响肿瘤进展和免疫逃逸。CRC-EVs被TAMs摄取调控其极化及活性物质分泌，而TAMs-EVs被CRC细胞内化促进恶性生物学行为。研究系统梳理了CRC-EVs与TAMs-EVs在TME重塑中的作用及相关信号通路。
作者：舒大迪、陈照明、李宝林、魏静、刘金波、胡琼英
单位：成都中医药大学附属医院实验室医学系，中国四川省成都市610072
摘要
结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，在所有癌症类型中发病率排名第三。在CRC的治疗策略中，免疫疗法——特别是针对肿瘤微环境（TME）调节以防止免疫逃逸的方法——是一个关键组成部分。研究表明，CRC细胞与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在TME中的相互作用和影响与CRC的免疫逃逸和恶性进展密切相关。其中，来自CRC细胞的细胞外囊泡（CRC-EVs）可以被TME中的TAMs吸收，并调节其极化状态以及相关生物活性物质的产生；相反，由TAMs分泌的EVs（TAMs-EVs）可以被CRC细胞内化，从而促进其恶性生物学行为，包括增殖、转移以及对放疗和化疗的抵抗。在这篇综述中，我们重点关注CRC细胞与TAMs在TME中的相互作用，总结并整合了当前关于CRC-EVs和TAMs-EVs如何促进TME重塑并进而影响CRC恶性的证据，同时系统地概述了参与这种双向通信的细胞信号通路。
方法论
本研究从2024年10月15日起在PubMed和Web of Science上进行了全面的文献搜索，使用了关键词“结直肠癌”、“肿瘤相关巨噬细胞”、“细胞外囊泡”、“肿瘤微环境”和“相互作用”，并结合医学主题词（MeSH）和布尔运算符。通过手动筛选Google Scholar也发现了额外的文献来源。检索到的文献被分类为综述文章和研究报告。
引言
最近的全球数据显示，结直肠癌（CRC）的发病率和死亡率呈上升趋势（Qi等人，2023年）。目前CRC是全球第三大常见癌症，预计到2035年每年将有约250万新病例（Bray等人，2018年；Arnold等人，2017年）。随着研究人员对CRC生物学特性的深入了解以及不断探索新的治疗方法，当前的治疗
TAMs内化CRC-EVs调节CRC-TME
TAMs是TME中的关键免疫细胞，表现出多样且复杂的生物学行为和功能作用（Jiang等人，2022年）。M1表型分泌促炎细胞因子（如IL-12和TNF-α），具有抗肿瘤和促炎特性；而M2表型则释放IL-10、TGF-β等促进肿瘤进展、血管生成和免疫逃逸的因素（Cassetta和Pollard，2023年；Pittet等人，2022年）。在TME中，CRC细胞会产生EVs
CRC细胞内化的TAMs-EVs调节CRC-TME（见表5）
CRC细胞通过释放EVs来调节TAMs的极化状态，从而影响CRC的进展。相应地，在多种癌症类型中，TAMs-EVs已被证明在调节肿瘤细胞的生物学行为中起着关键作用（Zhang等人，2022a；Zhang等人，2023a；Li等人，2021年）。TAMs释放含有多种生物活性分子（包括ncRNAs和蛋白质）的EVs，这些分子有助于CRC细胞的增殖、转移以及对放疗和化疗的抵抗。
TAMs-EVs和CRC-EVs调控的细胞信号通路
EVs是CRC-TME中不同细胞类型之间细胞间通信的关键介质（Dai等人，2020年）。当前研究表明，CRC细胞可以通过EVs将生物活性物质传递给TAMs，从而通过细胞信号通路调节其生物学行为；同样，TAMs也可以作为分泌EVs的细胞，通过类似的机制影响CRC细胞和其他TME中细胞类型的恶性行为。
讨论
在CRC的TME中，EVs是TAMs与CRC细胞之间复杂相互作用的关键介质。CRC-EVs携带多种生物分子（包括miRNAs、lncRNAs和蛋白质），这些分子可以被TAMs内化，从而调节其极化状态和功能表型，并影响CRC的恶性行为（如肝转移以及对放疗和化疗的抵抗）。相反，TAMs-EVs富含细胞因子、趋化因子等信号分子
资助
本研究得到了四川省中医药管理局（项目编号：25ZDIZX023和2024MS160）、成都市卫生健康委员会学术机构联合基金（项目编号：WXLH202403004）、成都中医药大学星林学者计划（项目编号：QJRC2022007）以及四川省临床疾病分子诊断工程技术研究中心（项目编号：24GCZXZD01）的资助。
利益冲突声明
代表所有作者，通讯作者声明不存在利益冲突。
