YTHDF2介导的SREBF1稳定化促进了间变性甲状腺癌中的脂质代谢重编程和铁死亡相关的放射抵抗

《Cancer Letters》：YTHDF2-mediated stabilization of SREBF1 promotes lipid metabolic reprogramming and ferroptosis-associated radioresistance in anaplastic thyroid carcinoma

YTHDF2通过识别SREBF1 mRNA的m6A修饰增强其稳定性，激活脂质合成通路，抑制铁死亡并提升ATC细胞放疗耐受性，为代谢干预治疗放疗抵抗提供了新机制。

　　
本研究聚焦于分化型甲状腺癌（ATC）中YTHDF2调控代谢重编程与放疗抵抗的分子机制。ATC作为甲状腺癌中恶性程度最高的亚型，其高侵袭性和放疗抵抗已成为临床治疗难题。研究团队通过整合多组学技术，首次揭示了YTHDF2通过m6A修饰调控SREBF1 mRNA稳定性，进而影响脂质代谢通路的分子机制。

核心发现显示，YTHDF2在ATC细胞中通过识别m6A修饰位点稳定SREBF1 mRNA，激活下游脂质合成基因（如SCD1）。这种代谢重编程在三个关键层面发挥作用：首先通过提高单不饱和脂肪酸（MUFA）合成抑制脂质过氧化，维持细胞膜流动性；其次增强线粒体呼吸维持能量供应；最后通过稳定内质网结构维持细胞稳态。值得注意的是，该调控轴不仅解释了ATC对放疗的异常耐受性，还建立了代谢干预与抗肿瘤治疗的新联系。

实验设计采用递进式验证策略：首先通过RNA测序和RIP-seq发现YTHDF2直接结合SREBF1 3'UTR的m6A位点；随后利用MeRIP-seq验证m6A修饰特异性分布；在细胞层面通过CCK-8实验和FRAP分析证实脂质代谢重塑与细胞存活率正相关；动物实验部分则采用人源ATC异种移植模型，通过离体同位素示踪技术结合活体成像，观察到YTHDF2敲低后肿瘤微环境铁代谢水平显著下降。

机制解析表明，YTHDF2通过PABPC1复合物稳定m6A修饰的mRNA，这一过程可能涉及核糖体循环调控和mRNA稳定性增强的双重机制。脂质代谢重塑产生双重效应：一方面通过MUFA竞争性抑制PUFA介导的脂质过氧化，另一方面增强线粒体膜电位维持ROS稳态。值得注意的是，该调控网络与PI3K/AKT/mTOR通路存在交叉，通过调节SCD1表达影响脂肪酸合成关键酶活性。

在应用层面，研究团队开发了双重干预策略：化学抑制剂A939572靶向SCD1通路，而小分子干扰剂mhY-1485通过阻断YTHDF2-PABPC1复合物发挥作用。临床前实验显示，联合应用YTHDF2抑制剂与放疗可使ATC异种移植瘤体积缩小达67.8%（p<0.001），且通过免疫组化证实肿瘤细胞内m6A修饰水平下降42.3%。特别值得关注的是，这种代谢干预策略对放疗诱导的氧化应激具有协同抑制作用。

技术方法创新体现在多组学联用策略：RNA-seq（Illumina NovaSeq）结合RIP-seq实现转录组精确定位，MeRIP-seq（ExomePeak2算法）首次在ATC中建立m6A修饰图谱数据库。脂质组学采用UHPLC-MS/MS平台，通过LipidSearch数据库实现278种脂质的精准鉴定。动物实验采用新型异种移植模型，通过活体双光子显微镜实现代谢组学参数的实时监测。

研究局限与改进方向：首先，临床样本验证尚未开展，需建立ATC患者队列进行纵向研究；其次，代谢重编程的时序动力学特征需要更精细的追踪技术；最后，针对YTHDF2-PABPC1复合物的分子结构解析尚不充分。建议后续研究可结合冷冻电镜技术解析m6A修饰识别界面，并开发靶向YTHDF2-CSCD1复合物的新型纳米药物载体。

该研究突破性地将非编码RNA修饰与代谢调控网络相结合，为克服ATC放疗抵抗提供了全新理论依据。其提出的"代谢重编程-铁死亡抑制-放疗耐受"作用通路，不仅完善了ATC的分子分型体系，更为代谢靶向治疗联合放疗开辟了临床转化新路径。特别是通过临床前药效学评价，证实了靶向YTHDF2通路的代谢干预策略在体内外的协同增效作用，为开发新型放射增敏剂提供了重要理论支撑。