焦炉排放物通过影响SFTA1P介导的乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）代谢，导致肺上皮细胞发生恶性转化

《Environment & Health》：Coke Oven Emission Exposure Triggers Malignant Transformation of Lung Epithelial Cells by SFTA1P-Dependent Alteration of Acetyl-CoA Metabolism

焦炉排放物（COEs）通过下调非编码RNA SFTA1P，影响乙酰辅酶A合成酶ACSS2活性，导致代谢异常并促进肺上皮细胞恶性转化及肺癌发生，SFTA1P低表达与患者预后差相关。

　　
焦炉排放物（COEs）是已知的人类致癌物，长期暴露可诱导肺上皮细胞恶性转化。尽管多项研究证实COEs与肺癌发生存在关联，但其分子机制仍不明确。长链非编码RNA（lncRNAs）作为表观遗传调控的重要分子，在环境毒物诱发的癌症中可能发挥关键作用。本研究通过多组学整合与功能验证，首次揭示lncRNA SFTA1P通过调控乙酰辅酶A代谢抑制COE诱导的肺恶性转化，并发现其作为预后生物标志物的临床价值。

**研究背景与核心发现**
COEs含多环芳烃等毒性成分，通过氧化应激、DNA损伤等途径促进肺癌发生。已有研究证实COEs可诱导肺上皮细胞恶性转化，但分子机制尚未阐明。lncRNAs作为非编码RNA，在环境毒物诱发的表观遗传调控中具有重要作用。前期研究显示COE暴露可导致702个lncRNAs异常表达，但具体功能与作用机制需深入探索。本研究通过系统性筛选与机制解析，发现SFTA1P在COE诱导的恶性转化中起核心抑制作用，并揭示其通过靶向ACSS2调控代谢的新机制。

**关键实验设计与结果**
1. **建立COE诱导恶性转化模型**
使用16HBE细胞模拟正常肺上皮细胞，经120天20 μg/mL COE有机提取物暴露后获得恶性转化细胞系16HBE-T。RNA测序发现15个显著上调和15个显著下调的lncRNAs，其中SFTA1P下调最显著（Log2FC=-2.15，P<0.001）。通过qRT-PCR验证发现，SFTA1P在COE暴露的75天中间阶段已开始显著下调，且随暴露时间延长呈梯度下降趋势。

2. **临床样本验证与预后分析**
TCGA数据库分析显示，SFTA1P在肺鳞癌（LUSC）组织中的表达较正常肺组织下降2.3倍（P=3.5×10^-8）。生存分析表明，SFTA1P低表达组患者中位生存期较正常表达组缩短23个月（HR=0.63，95%CI 0.53-0.74）。值得注意的是，cBioPortal分析发现13.7%的LUSC病例存在SFTA1P基因拷贝数缺失，此类患者5年生存率降低至41.2%。

3. **亚细胞定位与功能验证**
实时荧光原位杂交（FISH）和细胞 fractionation证实SFTA1P定位于细胞质。通过RNA pull-down结合质谱分析，鉴定出ACSS2为SFTA1P的潜在结合蛋白（置信度>0.95）。RIP验证显示ACSS2与SFTA1P存在直接相互作用（P<0.001）。功能实验表明：
- SFTA1P过表达使H226和H1703细胞增殖速率降低40-60%（P<0.0001）
- SFTA1P敲低导致细胞脂滴形成增加3倍（Oil Red O染色）
- ACSS2过表达可完全逆转SFTA1P对H226细胞增殖的抑制作用（P=0.003）

4. **代谢通路解析**
代谢组学检测发现：
- SFTA1P敲低组细胞乙酰辅酶A水平升高1.5倍（P=0.002）
- 伴随脂肪酸合成增强（C16:0升高37%，C18:2升高52%）
- ACSS2活性检测显示其催化效率与SFTA1P表达呈负相关（r=-0.82，P<0.001）

该代谢异常通过激活mTOR通路（S6激酶磷酸化水平升高2.1倍）促进肿瘤细胞增殖，而SFTA1P过表达可通过抑制ACSS2活性降低mTOR磷酸化水平（P<0.001）。

**机制创新与临床意义**
本研究首次阐明COE暴露诱导的肺癌发生中SFTA1P的作用机制：
1. **表观遗传调控**：COE暴露导致SFTA1P基因拷贝数缺失（平均-1.8倍），并通过组蛋白修饰（H3K27ac升高2.3倍）促进其转录沉默。
2. **代谢枢纽作用**：SFTA1P通过直接结合ACSS2（预测结合位点覆盖酶活性中心60%区域），抑制其催化效率达40-60%，导致：
- 乙酰辅酶A生成减少（16HBE-T vs 16HBE，FC=0.67）
- 丙酸酯堆积（正常组织 vs 肿瘤组织，FC=3.2）
- 脂滴体积扩大（ knockdown组比对照组大2.8倍）
3. **临床转化价值**：
- 建立SFTA1P表达水平与肺癌分期、治疗敏感性的相关性模型（AUC=0.89）
- 发现SFTA1P-miR-5p轴在COE暴露中的调控作用（竞争性RNA结合实验验证）
- 开发基于SFTA1P表达的荧光探针，检测灵敏度达0.1 ng/mL（灵敏度较现有ELISA提高10倍）

**研究局限与未来方向**
当前研究主要聚焦体外细胞模型和临床队列分析，未来需开展：
1. 建立COE暴露-表观遗传修饰-代谢异常的三维动态模型
2. 探索SFTA1P在肺泡巨噬细胞、免疫微环境中的调控网络
3. 开发基于SFTA1P的纳米递送系统（实验显示脂质体包裹SFTA1P可提高肺靶向效率达78%）

本研究为COE暴露性肺癌的早期预警提供了分子依据（诊断灵敏度92.3%，特异性88.7%），并开辟了靶向乙酰辅酶A代谢的新型治疗策略（动物实验显示联合ACSS2抑制剂使肿瘤体积缩小64%）。这些发现对制定焦化工业防护标准、开发基于代谢重编程的肺癌治疗新靶点具有重要指导意义。