张锋团队《Nature》发布一种新方法可以使免疫系统恢复活力

刺激肝脏产生胸腺的某些信号可以逆转与年龄相关的T细胞数量下降，并增强对疫苗接种的反应。

　　

随着人们年龄的增长，他们的免疫系统功能会下降。T细胞群变得更小，不能对病原体做出快速反应，使人们更容易受到各种感染。

为了克服这种衰退，麻省理工学院和布罗德研究所的研究人员发现了一种方法，可以暂时对肝脏中的细胞进行编程，以改善T细胞的功能。这种重新编程可以补偿与年龄相关的胸腺衰退，而胸腺通常是T细胞成熟的地方。

利用mRNA传递通常促进T细胞存活的三个关键因子，研究人员能够使小鼠的免疫系统恢复活力。接受治疗的老年小鼠对疫苗接种的反应显示出更大、更多样化的T细胞群，它们对癌症免疫治疗的反应也更好。

研究人员说，如果开发出用于患者，这种治疗方法可以帮助人们随着年龄的增长过上更健康的生活。

麻省理工学院詹姆斯和帕特里夏·波伊特拉斯神经科学教授Feng Zhang说：“如果我们能恢复免疫系统等重要的东西，我们就有希望帮助人们在更长的生命中远离疾病。”Feng Zhang是麻省理工学院脑与认知科学系和生物工程系的联合教授。

Feng Zhang同时也是麻省理工学院麦戈文脑研究所的研究员，麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的核心成员，霍华德休斯医学研究所的研究员，以及麻省理工学院K. Lisa Yang和Hock E. Tan分子治疗中心的联合主任，是这项新研究的资深作者。前麻省理工学院博士后Mirco Friedrich是今天发表在《Nature》杂志上的这篇论文的主要作者。

临时工厂

胸腺是位于心脏前方的一个小器官，在T细胞发育中起着关键作用。在胸腺内，未成熟的T细胞经历一个检查点过程，以确保T细胞的多样性。胸腺还分泌细胞因子和生长因子，帮助T细胞存活。

然而，从成年早期开始，胸腺开始萎缩。这个过程被称为胸腺退化，导致新T细胞产生的减少。到大约75岁时，胸腺大大缩小。

“随着年龄的增长，免疫系统开始衰退。Friedrich说：“我们想要思考如何才能在更长的时间内保持这种免疫保护，这就是让我们思考我们能做些什么来增强免疫力的原因。”

先前关于恢复免疫系统活力的工作主要集中在将T细胞生长因子输送到血液中，但这可能会产生有害的副作用。研究人员还在探索使用移植干细胞帮助胸腺功能组织再生的可能性。

麻省理工学院的研究小组采用了一种不同的方法：他们想看看是否能在人体内建立一个临时的“工厂”，产生通常由胸腺产生的刺激T细胞的信号。

“我们的方法更像是一种综合方法，”Zhang说。“我们正在设计人体来模仿胸腺因子的分泌。”

出于几个原因，他们选择了肝脏作为工厂的选址。首先，即使在老年，肝脏也有很高的生产蛋白质的能力。此外，将mRNA运送到肝脏比运送到身体的大多数其他器官更容易。肝脏也是一个有吸引力的目标，因为身体的所有循环血液都要流过它，包括T细胞。

为了创建他们的工厂，研究人员确定了三种对T细胞成熟很重要的免疫提示。他们将这三个因子编码成可以通过脂质纳米颗粒传递的mRNA序列。当注射到血液中时，这些颗粒在肝脏中积累，mRNA被肝细胞吸收，肝细胞开始制造mRNA编码的蛋白质。

研究人员传递的因子是DLL1， FLT-3和IL-7，它们帮助未成熟的祖T细胞成熟为完全分化的T细胞。

免疫恢复活力

在老鼠身上进行的试验显示出多种有益效果。首先，研究人员将mRNA颗粒注射到18个月大的老鼠体内，相当于50多岁的人类。由于mRNA是短暂存在的，研究人员在四周内给小鼠多次注射，以保持肝脏稳定地产生mRNA。

经过这种治疗，T细胞群的大小和功能显着增加。

研究人员随后测试了这种治疗是否能增强动物对疫苗接种的反应。他们给小鼠接种了卵清蛋白疫苗。卵清蛋白是一种在蛋清中发现的蛋白质，通常用于研究免疫系统对特定抗原的反应。在接种疫苗前接受mRNA治疗的18个月大的小鼠中，研究人员发现，与未接受mRNA治疗的同龄小鼠相比，卵白蛋白特异性细胞毒性T细胞的数量增加了一倍。

研究人员发现，mRNA治疗还可以增强免疫系统对癌症免疫治疗的反应。他们对18个月大的小鼠进行mRNA治疗，然后将其植入肿瘤并使用检查点抑制剂药物进行治疗。这种药物以PD-L1蛋白为靶点，旨在帮助解除免疫系统的刹车，刺激T细胞攻击肿瘤细胞。

与接受检查点抑制剂药物但不接受mRNA治疗的小鼠相比，接受治疗的小鼠显示出更高的存活率和更长的寿命。

研究人员发现，这三个因素都是诱导这种免疫增强所必需的；没有人能够独自实现它的所有方面。他们现在计划在其他动物模型中研究这种治疗方法，并确定可能进一步增强免疫系统功能的其他信号因子。他们还希望研究这种疗法如何影响其他免疫细胞，包括B细胞。

该论文的其他作者包括Julie Pham， Jiakun Tian, Hongyu Chen, Jiahao Huang, Niklas Kehl, Sophia Liu, Blake Lash, Fei Chen， Xiao Wang和Rhiannon Macrae。