Science Advances：古代病毒DNA如何影响早期胚胎发育

　　

转座元件是可以在基因组中移动的DNA片段。许多这类DNA序列源于远古时期，当时病毒在感染过程中将其遗传物质插入到祖先的基因组中。如今，这些病毒转座元件约占哺乳动物基因组的8-10%。  

尽管一度被视为“垃圾”DNA，但如今我们知道，许多转座元件在基因的开启和关闭过程中发挥着重要作用，尤其是在早期发育阶段。它们在体内扮演多重角色，例如有些转座元件会调控正常的免疫反应，而另一些则会破坏基因并导致癌症等疾病。 

英国剑桥分子生物学实验室的研究人员近日揭示了一种名为MERVL的古老病毒DNA元件在小鼠胚胎发育中的作用，并为人类肌肉萎缩症提供了新见解。这项成果于12月19日发表在《Science Advances》杂志上。

当小鼠胚胎进入二细胞期时，MERVL转座元件会在短暂的窗口期内高度活跃，此时受精卵分裂成两个细胞，并首次启动自身的基因组。MERVL作为核心开关，激活了二细胞期特有的庞大基因网络，但其确切作用仍不清楚。 

为了解析MERVL的作用机制，研究团队采用CRISPR激活（CRISPRa）技术，在小鼠胚胎干细胞中激活MERVL元件，以模拟二细胞期胚胎的发育过程。

在仅激活MERVL的细胞中，其形态与二细胞期的细胞仅部分相似，但仍具备一些全能性特征。研究人员将这种中间状态称为“中间表型”。他们证明，仅激活MERVL就足以在早期胚胎发育过程中产生全能性特征。 

MERVL由一种名为Dux的转录因子激活。尽管Dux对于启动二细胞发育程序至关重要，但若持续激活，它会对细胞产生毒性并导致细胞死亡。  

为了确定MERVL是否参与这些有害影响，研究人员同样采用CRISPRa技术来激活Dux基因。他们发现Dux不仅激活了MERVL，还激活了其他多个基因。

在此背景下，他们发现Dux激活了一种名为Noxa的蛋白质，该蛋白质会引发细胞死亡。这证实了Dux而非MERVL才是对细胞造成某些负面影响的元凶。 

第一作者、剑桥分子生物学实验室的Paul Chammas博士表示：“通过比较不同背景下发生的事情，我们可以发现转座元件并非罪魁祸首。我们已经成功解析了基因网络中的不同部分在早期发育中扮演的不同角色。” 

人类版本的Dux基因被称为DUX4。尽管它对早期发育至关重要，但此后必须永久关闭。某些基因突变会导致成人体内的DUX4异常激活，并引发一种名为面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的疾病。

这种疾病的发病率为每十万人中4至12例。在这些患者中，DUX4会引发肌肉细胞死亡等问题，进而导致进行性肌无力和萎缩。 

通过人类细胞的分析，研究人员观察到DUX4同样能提高人体内NOXA的水平。值得注意的是，对患者样本的研究表明，病情最严重患者体内的NOXA水平最高。 

这表明NOXA可能是该疾病的潜在治疗靶点。开发抑制NOXA的药物有望阻止细胞死亡，进而延长患者肌肉细胞的存活期。  

通讯作者、剑桥分子生物学实验室的Michelle Percharde博士认为：“更广泛地说，面肩肱型肌营养不良症是一种复杂疾病，尽管患者的所有细胞都带有致病性基因突变，但只有一部分细胞会激活 DUX4。”

“了解哪些因素触发了肌肉细胞特异性的DUX4激活，以及这与早期发育中的激活有何不同，是我们希望在未来研究中重点探索的问题，”她谈道。