分散性氟/溴相互作用作为关键选择性决定因素：由金属中心具有手性的二铑桨轮复合物催化的3,3,3-三氟-2-二氮丙酸酯的不对称环丙烷化反应

《Journal of the American Chemical Society》：Dispersive Fluorine/Bromine Interactions as Key Selectivity Determinant: Asymmetric Cyclopropanations with 3,3,3-Trifluoro-2-diazopropionate Catalyzed by a Heterochiral-at-The-Metal Centers Dirhodium Paddlewheel Complex

不对称环丙烷化反应中，新型二羰基钯催化剂P-1通过“骨架手性”设计（醋酰胺基团提供氢键稳定中间体，三氟甲基与 calix[4]arene上的溴原子形成分散相互作用），实现了3,3,3-三氟甲基-2-二唑丙酸酯的高立体选择性和光学纯度，计算化学证实氟/溴分散作用对构型控制的关键作用。

　　
本研究聚焦于开发新型手性dirhodium催化剂体系，成功解决了3,3,3-三氟-2-二氮丙酸酯不对称环丙烷化反应这一长期存在的催化难题。该催化剂体系的核心创新在于采用“脊背手性”设计策略，通过三个不同无手性配体（乙酰胺酸酯、三氟乙酸酯和冠醚羧酸酯）构建的刚性骨架，赋予双金属中心各具独立手性的立体化学特征。

在催化剂设计方面，研究团队创造性地采用冠醚羧酸酯作为配体骨架，其锥形结构能有效排列三个不同配体，形成非对称的金属-配体空间构型。这种设计突破了传统四配体对称结构的限制，使两个铑中心因配位环境差异而产生不同的立体化学活性位点。特别值得注意的是，乙酰胺酸酯配体中的-NH基团与铑 carbene中间体的酯羰基形成关键氢键，这种分子内氢键不仅稳定了活性中间体，更通过空间位阻效应引导了烯烃进攻路径。同时，三氟甲基与冠醚溴取代基之间的长程分散性相互作用（London dispersion）进一步锁定活性构型，这对实现高立体选择性（ee值达95%）至关重要。

实验验证部分显示，该催化剂体系在乙二醇二甲基醚碳酸酯、四氢呋喃等非极性溶剂中表现出卓越的催化性能。以0.5mol%催化剂负载量为例，环丙烷化反应在-20℃条件下可获得89%的产率与89%的ee值，而当催化剂负载量降至0.1mol%时，仍能保持96%的ee值。特别值得关注的是，该催化剂对多种功能化烯烃（包括苯乙烯衍生物、呋喃乙烯等）均能实现高立体选择性的环化反应，但对某些溶解性较差的烯烃（如N-吲哚基乙烯）需调整溶剂体系。

通过DFT计算与实验结果的协同验证，研究揭示了两个关键作用机制：首先，氢键网络通过空间约束效应使烯烃进攻路径形成“四位立体选择”机制，即仅允许特定构型的烯烃片段从特定方向进行配位；其次，氟原子与溴原子之间的长程分散性相互作用（约1.5 kcal/mol能量稳定化）有效固定了活性中间体的构型，这种量子化学效应对立体化学控制具有决定性作用。计算结果表明，氟溴相互作用比传统的静电作用（如π-π堆积）能量更低，且这种作用具有高度方向性，仅在特定空间位阻条件下才能实现最大稳定化效果。

在反应体系扩展方面，研究团队成功将该方法应用于其他氟代底物体系。通过比较不同取代模式苯乙烯（如邻二氟苯乙烯、对三氟苯乙烯）的催化结果，发现氟原子的空间取向对立体选择性具有显著影响。例如，邻位二氟取代的苯乙烯能产生94% ee的环丙烷产物，而对位取代则效果较差。这验证了氟原子与催化剂骨架中溴原子的分散性相互作用的立体化学导向机制。

值得注意的是，该催化剂体系在功能导向合成中展现出独特优势。通过后续的Curtius重排反应，研究团队成功将环丙烷衍生物转化为具有完整手性中心的氟代羰基化合物，产率达78-85%，ee值保持93%以上。这种反应后修饰能力为构建复杂氟化分子提供了新路径，特别是对那些难以直接合成的高值氟化中间体具有突破性意义。

本研究的理论突破在于揭示了手性金属中心的“双路径”立体控制机制：一方面通过配体空间排列实现立体化学约束，另一方面借助氟溴体系的分散性相互作用稳定过渡态构型。这种双重作用机制不仅解释了传统催化剂难以实现的高立体选择性，更为设计新型手性催化体系提供了理论框架。计算数据显示，当氟原子与溴原子间距在3.5-4.2?范围内时，分散性相互作用达到最大值（约1.8 kcal/mol），此时对立体化学的控制力最强。

未来研究方向主要集中在三个方面：首先，开发新型氟化配体体系以拓展反应底物范围；其次，优化冠醚骨架的电子效应与空间位阻平衡，提升催化剂在极性溶剂中的稳定性；最后，探索该催化机制在其它不对称合成反应（如Diels-Alder反应、Wittig反应）中的应用潜力。实验表明，该催化剂体系对含氟烯烃的环化反应同样有效，且在气相催化反应中表现出独特的热力学稳定性。

该研究的重要启示在于，通过精确设计多尺度分子识别环境（包括氢键、范德华力、分散性相互作用等），可以实现对过渡态构型的精准操控。这种“超分子催化”理念为开发新一代高效不对称催化剂开辟了新途径，特别是在处理高电子密度或大体积取代基的烯烃时展现出显著优势。