综述：帕博利珠单抗引起的双重内分泌紊乱：一例病例报告

《Endocrinología, Diabetes y Nutrición (English ed.)》：Pembrolizumab-induced dual endocrine disruption: A case report

免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）可引发多器官内分泌副作用，常见为甲状腺炎和糖尿病，前者多见于CTLA-4抑制剂，后者更频繁于PD-1/PD-L1抑制剂，需密切监测并及时干预。

　　

玛丽亚·卡门·达梅托·庞斯（María Carmen Dameto Pons）|埃莱娜·冈萨雷斯·阿纳伊斯（Elena González Arnáiz）|玛丽亚·安特克埃拉·冈萨雷斯（María Antequera González）|哈维尔·F·佩雷斯·坎德尔（Xavier F. Pérez Candel）|戴安娜·阿里亚德尔·科博（Diana Ariadel Cobo）|哈维尔·卡斯塔尼翁·阿隆索（Javier Casta?ón Alonso）|玛丽亚·D·巴列斯特罗斯·波马尔（María D. Ballesteros Pomar）

莱昂大学医疗中心内分泌与营养科，卡斯蒂利亚-莱昂卫生局（SACYL），阿尔托斯-德纳瓦（Altos de Nava）s/n，24071莱昂，西班牙

摘要

免疫疗法越来越多地被用于治疗各种类型的癌症。最常用的药物包括细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抑制剂、PD-1配体（PD-L1）抑制剂和PD-1受体抑制剂。这些药物都可能引发多器官的内分泌自身免疫副作用。最常见的副作用是甲状腺疾病和垂体炎，较少见的情况还包括自身免疫性肾上腺炎和自身免疫性糖尿病。甲状腺受累通常是暂时的，但在超过50%的病例中可能会发展为慢性甲状腺功能减退症。糖尿病是由于胰腺β细胞被自身免疫系统破坏所致，许多情况下这种破坏是突然且不可逆的。在使用PD-1或PD-L1抑制剂的患者中，这两种情况更为常见。本文描述了一位患有皮肤黑色素瘤的患者，在接受派姆博利珠单抗（pembrolizumab）治疗的同时，出现了甲状腺炎和急性自身免疫性糖尿病。

病例描述

这是一名67岁女性的病例，她有高血压病史，正在服用5毫克的氨氯地平（amlodipine），并且已经接受了全子宫切除术。2024年2月，她被诊断出患有BRAF V600E/E2/D突变的腰椎黑色素瘤，肿瘤分期为IIIC期（pT3b pN2 cM0）。通过超声检查发现双侧腹股沟区域有多个亚厘米大小的淋巴结，其中两个淋巴结被切除，其中一个淋巴结内含有黑色素瘤转移灶。2024年3月首先进行了手术切除，随后进行了辅助治疗。

治疗与证据

免疫疗法可能引发内分泌系统不良反应，如甲状腺疾病、垂体炎、肾上腺功能不全和糖尿病。因此，密切监测患者的症状并对其进行相应提醒非常重要。¹

在使用抗PD-1/PD-L1单克隆抗体（如派姆博利珠单抗）的患者中，免疫疗法诱发的糖尿病较为常见。²这类单克隆抗体的相关发病率约为1%–2%，而联合治疗时的发病率可能更高。

不确定性之处

一个有争议的问题是是否应暂时或永久停止免疫疗法。根据现有文献，如果患者在接受免疫疗法的同时开始胰岛素治疗，那么无需中断免疫疗法，因为胰岛素可以控制相关风险。⁸对于甲状腺炎患者，建议在症状消失之前暂时停止免疫疗法（2–4级）。

临床实践指南

现有文献在免疫检查点抑制剂引起的这两种不良反应的处理方法上存在一些分歧。

根据美国临床肿瘤学会（ASCO）的指南：对于1级甲状腺炎患者，建议继续进行免疫疗法，并在出现症状时给予β受体阻滞剂治疗；对于2级甲状腺炎患者，建议暂时停止免疫疗法直至临床症状缓解；而对于3级和4级甲状腺炎患者，则应完全停止免疫疗法。

结论与建议

总之，免疫检查点抑制剂引起的不良反应较为常见，且是其作用机制的固有结果。因此，必须密切监测接受此类治疗的患者，因为不良事件可能会非常严重。尽管这些不良反应更可能发生在联合治疗中，但单独使用免疫疗法时也有可能发生。

本文中的病例报告强调了早期识别免疫疗法相关不良反应的重要性。